180687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 180687 4 előállítását gyakorlatilag semleges reakcióelegyben a sav egy sójának oxalil-kloriddal való reakciójával állítjuk elő. A találmány egy előnyös kivitelezési változata szerint a III általános képletű vegyületek előállítására a 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsavat (7—ADCA; nevezik 7-aminodecefalosporánsavnak is) trietil-aminnal (TEA) és trimetilklórszilánnal (TMCS) reagáltatjuk metilén-kloriddal készült reakcióelegyben, majd a kapott bisz-trimetil-szilil-7-aminodecefalosporánsav-észtert széndioxid gázzal reagáltatjuk 20°C hőmérsékleten. Ily módon megkapjuk a trimetil-szilil-oxikarbonil-7-amino-decefalosporánsav-TMS-észtert. Ehhez a reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő savkloridot és propilén-oxidot, majd a hidrolízist követően kapjuk meg a III általános képletű vegyületeket. Az A reakcióegyenletben részletesen ismertetjük a reakciót. Az általános képletekben ha R hidrogénatom, úgy a cefalexinról beszélünk, abban az esetben, ha R hidroxilcsoport, úgy a cefadroxilről van szó. A továbbiakban példákkal szemléltetjük az eljárást. A DMF jelölés dimetilformamidot, a TMS trimetilszilil-csoportot jelent. 1. példa A 7-trimetiI-szilil-amino-3 dezacetoxi-cef-3-am-4-karbonsav-trimetil-szilil-észter előállítása. 100 ml vízmentes metilén-kloridban 10 g (46,68 mM) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 11,8 g (13,7 ml, 108 mM) trimetil-klórszilánt, majd ezt követően cseppenként 30 perc alatt 10,86 g (14,4 ml, 107 mM) trietil-amint adunk. Két órán át 25°C-on keverjük a reakció elegyet. Ezután mágneses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk a szilileződést. A mágneses magrezonancia spektrum szerint a-COa SiMe3 és a 7-NHSiMe3 belső aránya 468:462. Így az átalakulás 100%-os. 2. példa A7-trimetil-szilil-oxi-karbonil-amino-3-dezacetoxi-cef-3- em-4-karbonsav-TMS-észter előállítása. A 7-trimetil-szilil-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav-TMS-észtert tartalmazó reakcióelegyet 25°C-on széndioxid gázzal kezeljük 4 órán át keverés közben. A karbonileződési reakciót mágneses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk. Az átalakulás 95%-os. 3. példa A7-|D-a-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav/ cefadroxil/ DMF-komplexének előállítása trimetil-szilil-oxi-karbonil-7-amino-dezacetoxi-cefalospránsav-TMS- ész térből. Trietil-amin-hidrogén-kloridot tartalmazó 46,68 mM 7-trimetil-szilid-oxi-karbonil-amino-3-dezacetoxi-cefalospránsav- TMS-észtert keverünk 5°C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 3,7 ml (52,7 mM) propilén-oxidot adunk. Ezt követően 5°C hőmérsékleten, 3 óra alatt, alapos keverés közben 13,7 g (48,7 mM) D-/-/-2-/4’-hidroxi-fenil/-glicil-klorid-hidrogénklorid-hemidioxán szolvátot adunk a reakcióelegyhez. További 2 órán át 5°C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyben szilárd halmazállapotú savklorid nem marad. A végső acilezőelegyet 5 ml metanollal, majd ezt követően 60 ml jeges vízzel egészítjük ki. Trietil-aminnal 2,3-ra állítjuk be az elegy pH-ját, miközben hőmérsékletét 5°C-on tartjuk. Elkülönítjük a vizes fázist, diatomafölddel (Dicalíte) rétegezett szűrőpapíron szűrjük a vizes fázist, a szűrési maradékot 15 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, pH-ját trietil-aminnal 4,5-re állítjuk be, majd 100 ml izopropanolt és 220 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. 10 mg cefadroxil-DMF-kompex-szel beoltjuk az oldatot, majd 7 órán át keverés közben 25°C-on kristályosítunk. Összegyűjtjük a terméket, 20 ml dimetil-formamiddal (DMF) és 2X20 ml acetonnal mossuk. 55,96 %-os kitermeléssel 11,51 g fehér színű kristályos cefadroxil-dimetil-formamid-komplexet kapunk. A mágneses magrezonancia spektrum és az infravörös abszorpciós spektrum azonos a standard mintánál kapottal. A mágneses magrezonancia spektrum szerint egy molekula cefadroxil 1,9 molekula dimetil-formamidot tartalmaz. 4. példa A 7 -|D-ce-amino-a-fenil-acetamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav (cefalexin) előállítása. Trietil-amin-hidrogén-kloridot tartalmazó 46,68 mM 7-trimetil-szilil-oxi-karbonil-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav- TMS-észtert keverünk és 5°C hőmérsékletre hűtünk. 3,7 ml (32,7 mM) propilén-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Ezután erőteljes keverés közben 5°C hőmérsékleten 5 óra alatt 5 adagban 10,2 g (47,5 mM) D-/-/-fenil-glicil-klorid-hidrogénkloridot adagolunk. További két órán át 5°C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint az acilezési reakció nem teljes. Ezután 25°C hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet és egy órán át keverjük. Az elegy pH-ját keverés közben 25°C hőmérsékleten 20 perc alatt 1,4-re állítjuk be. Elkülönítjük a vizes fázist, majd diatoma föld (Dicalite) szűrőrétegen át szűrjük, a szűrési maradékot 15 ml vízzel mossuk. A vizes zavaros oldathoz 10 ml dimetil-formamidot adunk. Ezután 60-63°C hőmérsékletre melegítjük és 15 perc alatt 11 ml trietil-amint adunk hozzá a pH-érték 4,0-án tartására. Az így kapott kristályos szuszpenziót 5°C és 10 °C közötti hőmérsékleten egy órán át keverjük. Szűréssel összegyűjtjük a terméket, 10 ml vízzel, majd ezt követően izopropanol és víz 4:1 arányú elegyének 15 ml-vel mossuk. Ily módon 4,40 g cefalexin X H2Q-t kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma és infravörös abszorpciós spektruma a standardnak megfelelő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a III általános képletű ismert 7-acilamino-3- metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol az 0 általános képletben R-C— egy 2-5 szénatomos alkánkarbonsav savgyöke, melynek alkil-csoportja 1-4 szénatomos, és amely adott esetben heteroatommal szubsztituált fenilcsoporttal és/vagy heteroatommal lehet helyettesítve, előnyösen fenil-glicil- vagy p-hidroxi-fenilglicil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű szililezett vegyület, ahol A trimetil-szililcsoport, vízmentes, nem reakcióképes szerves oldószenei készült oldatához 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten addig adunk vízmentes széndioxidot, míg a karbonilezési reakció teljessé válik, majd a kapott I általános képletű vegyületet, ahol A a fenti, a fenti R-COOH képletű szerves karbonsav savkloridjával acilezzük, majd ezután az A csoportot hidrogénatommá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[D-(-)-2-fenilglicil-amino]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a karbonilezéssel kapott I általános képletű vegyületet, ahol A jelentése az 1. igénypont szerinti, vízmentes, nem reakcióképes, szerves oldószerrel készült reakcióelegyben ekvimorális mennyiségű D-(-)-2- fenil-glicil-klorid-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 2
