180678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-pregnán-származékok előállítására
3 180678 4-16a-hidroxi-prednizolon-16,17-acetonid (továbbiakban Fluocinolone acetonid) előállítására, mely eljárást a 3014938, 3 119 749, 3 124571 és a 3 126375 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a JACS 82, 3399 (1960) irodalmi 5 helyen ismertetik. Kiindulási anyagként a fenti eljárásoknál 22a-spiroszt-5-én-3|3-oI-ból (Diosgenín-ből) előállított intermediert használnak és számos, ipari méretekben nehezen megvalósítható lépésen keresztül jutnak a vég- 10 termékhez. A nehézségeket főként a hidroxilcsoportnak a szteroidvázba való bevitele okozza, melyet mikrobiológiai eljárással végeznek, valamint az 1—2 helyen a kettőskötés kialakítása is nehezen valósítható meg. További probléma, hogy a halogénezés 15 csak a 6|3-fIuor-származékok képződéséhez vezet, melyeket egy következő lépésben 6a-fluor-származékokká kell epimerizálni. Ezzel szemben, a találmány szerinti eljárásnál a kiindulóanyag az 1,4-pregnadién-l 1(3, 17a, 21 -triói- 20 -3,20-díonból (Prednizolonból) könnyen előállítható 9ß, 1 l|3-epoxi-17a, 21-dihidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20- -dion-21-acetát, mely vegyület a 11-helyen ahidroxilcsoportot és az 1—2 helyzetben a kettőskötést már eleve tartalmazza. 25 Előre nem várt eredményként azt tapasztaltuk, hogy valamely 6-halogén-szubsztituensnek egy olyan 3-acetoxi-A1 ’3 -■5 -trién-molekulába történő bevezetésével, amely tartalmaz egy 9(3, llj3-epoxi-csoportot ((II) általános képletű vegyület), a megfelelő 6a-he- 30 lyettesített-A1’4-dién-3-on állítható elő, így az epimerizációs lépés elhagyható. A 3 047 596 számú amerikai egyesült állmokbeli szabadalmi leírásban a A1 > -b 5-enolészterek klórozása és brómozása 9(3,1 l(3-epoxi-csoportot nem 35 tartalmazó vegyületekre nézve van leírva. Azonban amint ez a Barton és társai Nouveau Journal de Chemie, I, 4 315—321 (1977) közleményből világosan kitűnik, ezzel az eljárással csak a nem kívánt 6(3-halogén-szárniazékok állíthatók elő. 40 Mint már említettük, az (I) általános képletű kiindulási anyag Prednisolonból könnyen előállítható, ez utóbbi pedig a kereskedelemből beszerezhető. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy 45 ipari méretekben is korlátozás nélkül alkalmazható, minthogy nem tartalmaz fermentációs műveleteket, melyeket kis koncentráció-értéknél kell végezni, így a találmány szerinti eljárás nem tartalmaz szűk keresztmetszetet, ami az ipari alkalmazást gátolná. 50 A szintézist a találmány szerinti eljárással végezve 10 nap alatt olyan mennyiségű terméket állítunk elő, mint amennyi a hivatkozott szabadalmi leírások szerinti eljárásokkal 2—3 hónap alatt lehetséges. Az összehasonlítást az előzőekben egyetlen vegyü- 55 let kapcsán végeztük, ugyanez azonban a helyzet a többi, találmány szerinti eljárással előállított vegyület esetében is. A találmány szerinti új eljárást az A) reakcióvázlat szemlélteti. Ezekben a képletekben 60 R hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport, R’ rövidszénláncú alkilcsoport, vagy acetilcsoport, Z hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport, W hidrogénatom, hidroxil- vagy metil-csoport, X halogénatom, és 65 Y hidrogénatom vagy halogénatom. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű kiindulási anyagban Z hidroxil-csoport és W a-orientáeiójú hidroxil-csoport, ezek a cisz-diolok valamely ketonnal kondenzálhatok egy 16a, 17a-ketál-csoport képzésére. Abban az esetben, ha R vagy Z vagy W a-orientációjú hidroxil-csoportként van jelen az (I) általános képletű kiindulási vegyületben és a A1’4^-keton'enolizációs folyamata enoíészterezés, akkor a fenti csoportok acileződnek és a (II), (III), valamint (IV) képletű vegyületekben acetoxi-csoportokként vannak jelen. Ilyen acetoxi-csoport a kívánt végtermék szempontjából megmaradhat vagy hagyományos módszerekkel eltávolítható és így a szabad hidroxí-származékokat kapjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa a) 10 g 9(3,1 l(3-oxido-16a, 17a, 21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetát és 1,5 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 200 ml izopropenilacetáttal készített oldatát lassan desztilláljuk 10 órán át, miközben a reakcióelegy térfogatát izopropenilacetát meghatározott időszakaszokban való adagolása útján 100 ml felett tartjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 10 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reagálatlan anyagokat vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékot éterrel és vízzel rázzuk, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat előbb vízzel, utána pedig telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátríumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 10 g 3,21-diacetoxi-9(3,11 (3-oxido- 16a, 17a-hidroxi-pregna-l,3,5- -trién-20-on-16,17-acetonidot kapunk. Op. 182°C. EtOH X : 211 nm és 331 nm (e - 10 350 és 5600), max. [a]D 195° (dioxán). b) 9,5 g fenti módon előállított vegyület 400 ml tetrahidrofuránnal, amely 20% vizet tartalmaz, készített oldatába óvatosan perklorilfluoridot buborékoltatunk 45 percig szobahőmérsékleten. A reagensek feleslegét eltávolítjuk oly módon, hogy 30 percig nitrogéngázt buborékoltatunk az elegybe. A maradékot éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat előbb 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezt követően vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanollal trituráljuk. Ily módon 7,0 g 6a-fluor-9j3, ll(3-oxido-16a, 17a, 21-tríhidroxi-pregna-1,4-dién-3,20 -dión -16,17-acetoníd-21 - -acetátot kapunk. Op. 232 °C (bomlik), EtOH X : 246 nm(e = 15 900), max. [a]D : +59° (dioxán). 2
