180651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aroil-(propionil- vagy butiril-)-l-prolin-származékok előállítására
17 180651 18 azután szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 75 : 25 : 2 arányú elegyét használva. így 0,28 g mennyiségben (24%) sárga üveges csapadékként a cím szerinti vegyület A izomerjét kapjuk. Forgatóképessége [oc]f?= = +203° ± 2° (c=0,645, etanol). 12. példa 3-(4-Klór-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 10,7 g 3-(4-klór-benzoil)-propionsav és 5,75 g N-hidroxi-szukcinimid 100 ml dioxánnal készült keverékéhez 10.3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután 18 órán át hűtőszekrényben tartjuk. Szűrés, majd a szűrlet bepárlása után olyan maradékot kapunk, amelyet 30—60 °C forráspontú petroléterrel eldörzsölve gyantás cserszínű csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot azután 50 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 50 ml, az előbb említett forráspontú petrolétert adunk, zavaros elegyet kapva. Ezt azután lehűtjük, majd a cím szerinti vegyületet kiszűrjük, 121—123 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapva. 13. példa 3-(4-FIuor-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 25 g 3-(4-fluor-benzoil)-propionsav és 14,7 g N-hidroxi-szukcinimid 140 ml dioxánnal készült oldatához 26.4 g diciklohexil-karbodiimid 100 ml dioxánnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, vörös színű olajat kapva. Ha ezt az olajat hexánnal eldörzsöljük, akkor vörös csapadékot kapunk. Ezt azután 200 ml diklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldathoz 200 ml hexánt adunk, amikor az megzavarosodik. A zavaros reakcióelegyet jeges fürdőben 2 órán át hűtjük, majd szűrjük, 130—132 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva. 14. példa 3-Benzoil-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 53,4 g 3-benzoil-propionsav és 34,5 g N-hidroxi-szukcinimid 325 ml dioxánnal készült részleges oldatához 61,8 g diciklohexil-karbodiimid 225 ml dioxánnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot pedig hexánnal eldörzsöljük. Az ekkor kapott szuszpenzió szűrésekor elkülönített csapadékot 700 ml diklór-metánban oldjuk, majd az így kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez 700 ml hexánt adunk, zavaros elegyet kapva. Ezt azután hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végül pedig diklór-metán és hexán 1: 1 arányú elegyéből 250 ml-rel mossuk. így 130—132 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1 -(3-Benzoil -propion il)-L-prolin 25,5 g L-proIin és 37,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 800 ml vízzel készült oldatához 61 g, a 15. példában ismertetett módon előállítható 3-benzoil-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 800 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk, majd az'így kapott reakcióelegyet eredeti térfogatának felére betöményítjük, lehűtjük és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, ezt követően pedig telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott narancs színű gyantát dietil-éterrel — amely kis mennyiségű diklór-metánt tartalmaz — eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot 250 ml acetonból átkristályosítjuk úgy, hogy az acetont hexánnal helyettesítjük. 2 órás hűtés után 32,6 g menynyiségben 95—97 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 15. pélpa 16. példa l-[3-(4-Fluor-benzoil)-propionil]-L-prolin 10,6 g L-prolin és 15,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 370 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 26,9 g, a 13. példában ismertetet módon előállítható 3-(4-fluor-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 370 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet a 15. példában ismertetett módon kezeljük. Ekkor 13,1 g mennyiségben 127—129 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk 48%-os hozammal. 17. példa l-[3-(4-Klór-benzoil)-propíonil]-L-prolin 2,3 g L-prolin és 3,36 g nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 5,96 g, a 12. példában ismertetett módon előállítható 3-(4-klór-benzoil)-propionsav-hidroxiszukcinimidoészter 60 ml etanollal készült részleges oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet a 16. példában ismertetett módon kezeljük. Ekkor 3,37 g mennyiségben a 137—138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa l-(3-Acetiltio-3-benzoÍl-propionil)-L-prolin a) l-(3-Bróm-3-benzoil-propionil)-L-prolin 8,25 g, a 15. példában ismertetett módon előállítható l-(3-benzoiI-propíonil)-L-prolin 80 ml ecetsavval készült oldatához 5 csepp 30%-os ecelsavas hidrogén-bromid-oldatot, majd 4,8 g elemi bróm 20 ml ecetsavvaí készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, jég és víz elegyébé 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
