180646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-citozin-arabinozidokat tartalmazó rákellenes készítmények vízoldhatóvá tételére
5 180646 6 riumsók különösen előnyösek, melyek közül a nátrium-szalicilát a legjobb. Az adalékanyag és a kiegészítő adalékanyag mennyisége 1 súlyrész N4-acil-citozin-arabinozidra számítva 0,1—20 súlyrész. Amennyiben a mennyiség 0,1 súlyrésznél kevesebb, akkor kívánt hatást nem kapunk. Másrészről, 20 súlyrészt meghaladó mennyiség különleges eredményt nem ad, ezenkívül nem gazdaságos, mert ezzel az N4-acil-citozin-arabinozid koncentrációja csökken. Az N4-acil-citozin-arabinozidot és az adalékanyagot tartalmazó készítményt az alkotórészek egyenletes öszszekeverésével állítjuk elő. Az egyenletes összekeverés érdekében, az általános gyakorlatnak megfelelően, az anyagokat oldószerben oldjuk, és ezután az oldatot bepároljuk. Ez a formulázás N4-acil-citozin-arabinozidot és adalékanyagot tartalmazó készítményt eredményez. Az N4-acil-citozin-arabinozidot és az adalékanyagot tartalmazó készítmény szilárd anyagként alkalmazható, * és a felhasználás előtt, a kiegészítő adalékanyag vizes oldatának hozzáadása után felhasználható. Az N4-acil-citozin-arabinozidot, adalékanyagot és a * kiegészítő adalékanyagot tartalmazó készítmény az ezen három alkotórész egyenletes összekeverésével állítható elő. A készítményt célszerűen a kiegészítő adalékanyag vizes oldatának N4-acil-citozin-arabinozidot és adalékanyagot tartalmazó keverékhez való hozzáadásával állítjuk elő. Az oldás után a víz lepárlásával a készítmény megszilárdul, és így könnyen kezelhető. A szilárd készítmény előállítására a liofilizáció különösen előnyös. Az ilyen szilárd készítmény a felhasználás előtt vízzel történő összekeveréssel igen könnyen képez stabil folyadékot, így a jelen találmány tárgya és előnye megvalósítható. Másképpen, azért hogy az N4-acil-citozin-arabinozidot oldhatóvá tegyük, elegendő csupán az N4-acil-citozin-arabinozidot és az adalékanyagot, előnyösen további kiegészítő adalékanyag hozzáadásával összekeverni. Az egyenletes összekeyeréshez az általános gyakorlat az, hogy az N4-acil-citozin-arabinozidot és az adalékanyagot oldószerben oldjuk és ezután az oldatról az oldószert lepároljuk. A kiegészítő adalékanyagot és a vizet, vagy a kiegészítő adalékanyag vizes oldatát előnyösen az N4-acil-citozin-arabizonidot és az adalékanyagot tartalmazó készítményhez adjuk, és a keveréket oldat képződéséig felmelegítjük, majd kívánt esetben, az oldatról a vizet lepároljuk. Az N4-acil-citozin-arabinozid és az adalékanyag oldá, sában az alkalmazott oldószer mennyisége gyakorlatilag » nem kritikus tényező, de általában, 1 súlyrész N4-acil-citozin-arabinozidra számítva az oldószer 10—1000 súlyrész közötti mennyiség. A kiegészítő adalékanyag“ gal együtt alkalmazott víz mennyisége sem korlátozott. Általában, 1 súlyrész N4-acil-citozin-arabínozidra számított víz mennyisége előnyösen 50—1000 súlyrész. Az N4-acil-citozin-arabinozid és az adalékanyag, továbbá előnyösen a kiegészítő adalékanyaggal való egységes összekeveréséhez az alábbiakban megadott nyomás, hőmérséklet és idő körülményeket alkalmazhatjuk. Az N4-acil-citozin-arabinozidot és az adalékanyagot valamely oldószerben 1—2 atm nyomáson és —20 °C és az, oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40—100 °C hőmérsékleten (forráspont, ha az oldószer forráspontja 100 °C alatt van), 1 perc és 20 óra, előnyösen 5 perc és 2 óra közötti ideig oldjuk. Ezután az oldószer 0,001—1 atm nyomáson és 0 °C és az oldószer forráspontja, előnyösen 40—80 °C közötti hőmérsékleten (forráspont, ha az oldószer forráspontja 80 °C alatt van) 5 perc és 20 óra, előnyösen 10 perc és 4 óra közötti idő 5 alatt bepároljuk. Kívánt esetben a keveréket ezután 0,001—0,5 atm nyomáson és 10—30 °C hőmérsékleten 4—100 óra hosszat szárítjuk. Előnyösen a vizet, vagy a kiegészítő adalékanyagot és a vizet együtt, vagy a kiegészítő adalékanyag vizes oldalú tát adjuk az előbb említett vízoldható szilárd anyaghoz (N4-acil-citozin-arabinozidot és adalékanyagot tartalmaz), és a keveréket 1—1,5 atm nyomáson és 60— 120 °C hőmérsékleten, 1 perctől 4 óra hosszáig melegítjük, hogy oldat képződjön. Amennyiben a keverékhez 15 kiegészítő adalékanyagot nem adunk, akkor a kapott oldatot nem hagyjuk magától kihűlni, hanem folyó vízzel, jeges vízzel, száraz jég és aceton keverékével, vagy hasonlóval, —40 °C és 20 C közötti hőmérsékletre gyorsan lehűtjük. Ez a művelet a szilárd anyag oldható- 20 ságát tovább növeli. Amennyiben a kiegészítő adalékanyagot hozzáadjuk, akkor az alkotórészek a gyors hűtési művelet nélkül is kielégítően oldódnak. Azért hogy a szerves oldószert tartalmazó N4-acil-citozin-arabinozid vizes oldatát előállítsuk, nem szüksé- 25 ges előbb az egész szerves oldószert tartalmazó M4-acil-citozin-arabinozid vizes oldatát elkészíteni, hanem a vizes oldathoz a szerves oldószer ezután is hozzáadható. Másképpen, a szerves oldószert tartalmazó vizes oldatot az N4-acil-citozin-arabinozidhoz adjuk, az elegyet fel.30 melegítjük, majd a kapott oldatot gyorsan lehűtjük. Más változat szerint, mely néha nehéz, ha a hozzáadott szerves oldószer mennyisége kevés, a szerves oldószert az N4-acil-citozin-arabinozidhoz és az adalékanyaghoz adjuk, az elegyet felmelegítjük, és a vizet a kiegészítő ada.35 lékanyag vizes oldatához közvetlenül, vagy az elegy lehűtése után hozzáadjuk, miáltal a szerves oldószert tartalmazó N4-acil-citozin-arabinozid vizes oldata képződik. Másik lehetséges módszer szerint az adalékanyag, vagy az adalékanyag és a kiegészítő adalékanyag vizes 40 oldatát adjuk az N4-acil-citozin-arabinozidot tartalmazó szerves oldószerhez. Továbbá az is lehetséges, hogy az adalékanyagot, vagy az adalékanyagot és a kiegészítő adalékanyagot, továbbá a szerves oldószert tartalmazó vizes oldatot adjuk az N4-acil-citozin-arabinozídhoz. 45 Az N4-acil-citozin-arabinozid és az adalékanyag oldására alkalmazott oldószerek például a ketonok, mint az aceton és a metil-etil-keton ; észterek, mint az etil-acetát és a butil-acetát ; alifás éterek, mint a dietil-éter és a metil-etil-éter; ciklikus éterek, mint a tetrahidrofu- 50 rán, tetrahidropirán és a dioxán; amidok, mint a dimetil-acetamid, dimetil-formamid és a dietil-aeetamid ; szulfoxidok, mint a dimetil-szulfoxid; alkoholok, mint a metanol, etanol, n-propanol és az izopropanol ; bázisok, mint a piridin és a trietanol-amin ; és savak, mint a han- 55 gyasav és az ecetsav. Ezek közül a ketonok, észterek, ciklikus éterek, alifás éterek, amidok és szulfoxidok előnyösek, mert ezek az N4-acil-citozin-arabinozidot nem bontják. A ketonok, észterek, alifás éterek, ciklusos monoéterek és alkoholok előnyösek, mert ezeket könnyű 60 bepárolni. A ketonok, amidok és . az etanol előnyösek, mert ezek alacsony toxicitásúak. Énnek megfelelően, a ketonok a legelőnyösebbek, mivel kiváló stabilitással, bepárolhatósággal és alacsony toxicitással rendelkeznek. Tekintettel arra, hogy a ciklikus monoéterek stabi- 65 itása, bepárolhatósága és oldóhatása kiváló, ezért a ke-3
