180558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú, jól tablettázható 10-[2(dimetil-amino)-propil] fentiazin-(8-klór-teofillinát) előállítására
3 180 558 4 olvadáspont-növekedést biztosít a korábbi reagáltatásnál keletkezett anyalúg ismételt felhasználása, mivel inkább azt várnánk, hogy a szenÿnyező anyagoknak az anyalúgban való feldúsulása folytán szennyezettebb terméket kapunk, 5 mint az ismert eljárásnál. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy könnyen tablettázható terméket biztosít. A találmány szerinti eljárással készült 10-[2-(dimetil-amino)-propil]-fentiazin-(8-klór-teofilli- 10 nát) ugyanis viszonylag kevés tablettázási segédanyag felhasználásával is kielégítő szilárdságú tablettával alakítható. Ezáltal az adott terápiás hatás eléréséhez a betegnek kevesebb segédanyagot kell elfogyasztania. 15 Az ismert eljárással kapott hatóanyagból — 2,5 newton törési szilárdság eléréséhez — 0,25 g-nál kisebb átlagsúlyú tabletta (hatóanyag-tartalom 0,025 g) gyakorlatilag nem készíthető. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással ké- 20 szült hatóanyagból — ugyancsak 0,025 g hatóanyag-tartalom esetén — 0,15—0,18 g átlagsúlyú tabletta is előállítható. Például 3,5 newton 95 törési szilárdságú, 7 mm átmérőjű tabletták készíthetők az alábbi összetételű keverékből: 10- [2 (-dimetil-amino)-propil] --fentiazin-(8-klór-teofillinát) tejcukor burgonya keményítő talküm magnézium-sztearát zselatin 0,0250 g 0,0900 g 3Q 0,0240 g 0,0045 g 0,0020 g 0,0045 g 0,1500 g 35 Az alábbi összetételű keverékből 8 mm átmérőjű, 4,5 newton törési szilárdságú tabletták készíthetők : 40 0,0250 g 0,1100 g °’0335 § „c 0,0054 g 40 0,0043 g 0,0018 g 0,1800 g 50 Amint a fenti adatokból kitűnik, a találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok tablettázásánál a segédanyagok mennyisége mintegy 40 %-kal csökkenthető. Az így készült tablettákból 15 percen belül a hatóanyag teljes mennyisége 55 felszabadul. A találmány szerinti eljárást az alábbi 2. példával részletesen ismertetjük. Az 1. példában — összehasonlításul — az ismert eljárást reprodukáljuk. 60 10- [2-(dimetil-amino)-propill -fentiazin-(8-klór-teofillinát) tejcukor burgonya keményítő talkum polivinil-pirrolidon magnézium-sztearát 1. példa (Az 1 012 762 számú francia szabadalmi leírás példájának reprodukciója) 470 g (1,65 mol) 10-[2-(dimetil-amino)-propil] -fentiazint 322 g (1,5 mol) 8-klór-teofillint 1000 ml metilalkoholban másfél órán át forralunk, forrón szűrjük a sötét oldatot. Lehűtés után homogén kristályok válnak ki. A szuszpenziót 5 ’C-on egy éjjelen át hűtjük, majd a kristályokat szűrjük, metilalkohollal, majd éterrel mossuk és 80 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. 682 g (82,7%) 10-[-(dimetil-amino)-propil]-íentiazin-(8-klór-teofillinát)-ot kapunk, op. 150 °C. Tartalom bázis alapján 94,6%, sav alapján 105,7%. 2 példa a) 470 g (1,65 mol) 10-[2-(dimetil-amino)-propil]--fentiazint 2000 ml metilalkoholban oldunk és keverés közben 322 g (1,5 mol) 8-klór-teofillint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig forraljuk, majd hűtés után a kristályokat szűrjük és metilalkohollal mossuk. b) 426 g (1,5 mol) 10-[2-(dimetil-amino)-propil]fentiazint 2000 ml, az a) pontban leírt eljárás során kapott metilalkoholos anyalúgban oldunk és 322 g (1,5 mol) 8-klór-teofillint adunk hozzá, majd 10 perc forralás és az azt követő hűtés után a kristályokat szűrjük, és metilalkohollal mossuk. Az előzőek szerint járunk el még kétszer. összesen 2990 g (97,7%) 10-[2-(dimetil-amino)propil]-fentiazin-(8-klór-teofillinát)-ot kapunk, op. 176—178 °C. Vízmentes közegben titrálva a tartalom bázis alapján: 99,1%. Tartalom sav alapján: 99,8%. A továbbiakban minden ötödik gyártásnál az előző gyártás anyalúgjának felét használjuk fel és tiszta metilalkohollal egészítjük ki 2000 mire A kapott termék minősége nem változik. Szabadalmi igénypont: Ejlárás nagytisztaságú, jól tablettázható 10- [2-(dimetil-amino)-propil]-fentiazin-(8-klór-teofillinát) előállítására 10-[2-(dimetil-amino)-propilj-fentiazin és 8-klór-teofillin metilalkoholos reakcióközegben végzett reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy metilalkoholos reakcióközegként annak 50—100 s% mennyiségében az egyik előző reagáltatásnál keletkezett metanolos anyalúgot, 0—50 s% mennyiségében tiszta metilalkoholt alkalmazunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83. 32 213 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető : Ablaka István igazgató 2
