180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
21 18055) 22 Elkészítés : A hatóanyagból injekciós minőségű vízzel alkalmas szuszpenziót készítünk, és utána Jiofilizáljuk. 7. formázási példa. Kapszulák (25, 50 vagy 250 mg hatóanyaggal). Alkotórész mg/ kapsz. mg/ mg/ kapsz, kapsz. Hatóanj’ag 25 50 250 Laktóz, nem tapadó por 222 197 185 Kukoricakeményítő 50 50 60 Magnézium-sztearát 3,0 3,0 5,0 Összesen : Elkészítés : 300 mg 300 mg 300 mg A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt alkalmas keverőben összekeverjük. A keveréket 40-es számú szitán (U.S. Standard) átszitáljuk. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és 3—5 percig keverjük. A keveréket kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük alkalmas kapszulázógéppel. 8. formázási példa. Tabletták (25, 50 vágj' 250 mg hatóanyaggal). Alkotórész mg/ mg/ mg/ tabl. tabl. tabl. Hatóanyag, mikronizált 25 50 250 Laktóz, nem tapadó por 202,0 177,0 234 Mikrokristályos cellulóz 30,0 30,0 60,0 Kukoricakeményítő (10%-os vizes paszta) 10,0 10,0 20,0 Kukoricakeményítő 30,0 30,0 30,0 Magnézium-sztearát 3,0 3,0 6,0 Összesen: 300,0 300,0 600,0 mg mg mg Elkészítés : A hatóanyagot, laktózt és mikrokristályos cellulózt alkalmas keverőben összekeverjük. Hozzáadjuk a keményítőpasztát, és addig keverjük, amíg sűrű masszát kapunk. A masszát durva szitán (például U.S. Standard 6. sz. szitán) áttörjük. A kapott granulálhat 8—16 órát szárítjuk 40—50 °C-on. A szárított granulákat 20. sz. szitán (U.S. Standard) átszitáljuk. A szitált granulákhoz hozzáadjuk a keményítőt, és 5—10 percig keverjük. Utána hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és további 3—5 percig keverjük. A keveréket alkalmas tablettapréssel tablettákká préseljük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanol-származékok, valamint legfeljebb 6 szénatomos karbonsavakkal vagy természetes atninosavakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben 1 ké R egy vagy több halogénatommal helyettesített metilcsoportot vagy metil-szulfonil-metilvagy dihalogén-deuterometil-csoportot és X hidrogénatomot, nitrocsoportot, 1—4 szén- 5 atomos alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű amint — ebben a képletben X a tárgyi körben megadott jelentésű — 10 egy R-COOH általános képletű savval — ebben a képletben R a tárgjd körben megadott jelentésű — vagy reakcióképes származékával N-acilezünk; vagy b) egy IV általános képletű oxazolidint — eb- 15 ben a képletben R és X a tárgyi körben megadott jelentésű — hidrogénfluoriddal reagáltatva fluoridion jelenlétében a propángyök 3-helyzetű fluorozásával egyidejűleg gyűrűnyitásnak vetünk alá; vagy c) olyan I általános képletű vegyidet előállítá- 20 sára, amelynek képletében X alkil-szulfonil- vagy alkil-szulfinil-csoportot jelent, R a fenti jelentésű, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében X alkil-tio- vagy alkil-szulfinilcsoport, oxidálunk ; 25 majd az a)—c) eljárások bármelyikével kapott vegyületet kívánt esetben a következő, egy vagy több műveletnek vetjük alá: (i) egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R dihalogén-metilcsoport, 30 deuterálunk; (ii) az 1-hidroxilcsoportot észterezzük ; (iii) gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosí- 35 tási módja azzal jellemezve, hogy reakcióképes savszármazékként kevés szénatomos alkilésztert vagy savhalogenidet reagáltatunk. 3. Az 1. vagy 2. igénjTpont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II 40 általános képletű amint, amelynek képletében X nitro- vagy metil-szulfonilcsoport, olyan R-COOH általános képletű savval vagy származékkal reagáltatunk, amelynek képletében R difluor-metilvagy diklór-metilcsoport. 45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a)—c) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet glicinátjává, lizinátjává vagy ornitátjává, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sójává 50 alakítjuk. 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanol-származékot vagy gyógj'ászatilag elfogadható észterét vagy sóját — ebben a képletben X és R az 1. igénypontban 55 megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb 60 segédanyaggal együtt kikészítjük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83, 32 213 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető : Ablaka István igazgató u
