180540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b)<1,4>-benzodiazepin 6-onok előállítására
3 18054CT 4 általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű. A reakciót — ha A’ -A-Hal általános képletű csoport — előnyösen semleges oldószerben, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, izopropanolt ; ketonokat, például acetont vagy étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk, de aromás szénhidrogének, például benzol vágj7 toluol is használható. Célszerű a III általános képletű amint megfelelő feleslegben használni, hogy a felszabaduló hidrogénhalogenidet megkösse; de más, hidrogénhalogenidet megkötő szer, például alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrokarbonátok vagy tercier szerves aminok, így trietilamin, piridin vágj7 dimetilamin is alkalmazható. A reakció hidrogénhalogenid lehasadása közben olyan II általános képletű vegyiilettel is lejátszódhat, amelyben az -A-Hal csoport helyett megfelelő 2—5 szénatomos alkeniléncsoport van. Ebben az esetben a III általános képletű amin ehhez az alkenilén-csoporthoz kapcsolódik. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogj7 egy iners oldószerben oldott II általános képletű vegyidéiről melegítés közben, előnyösen a reakciókeverék visszafoljatási hőmérsékletén hidrogénhalogenidet megkötő szerrel a hidrogénhalogenidet lehasítjuk, a kapott II általános képletű vegyületet, ámenben A’ 2—5 szénatomos alkeniléncsoport, elkülönítjük, és ezt a vegyületet alkalmas oldószerben égj7 III általános képletű aminnal a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk. Ez a változat olyan vegj7ületek előállítására alkalmas, amelj7ekben az A 2—5 szénatomos alkiléncsoport. Az első reakciólépésben, azaz a hidrogénhalogenid lehasításához oldószerként előnj7ösen magas forráspontú étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, de aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt is használhatunk; hidrogénhalogenidet lehasító szerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrokarbonátot vágj7 tercier szerves amint, amilyen a trietilamin, piridin vagy dimetilanilin, alkalmazunk. Az így kapott termék és a III általános képletű amin reakcióját oldószerben, például alkoholban, így etanolban, n-propanolban, izopropanolban vagy ketonban, így acetonban vágj7 éterben, ígj7 dioxánban vagy tetrahidrofuránban vágj7 aromás szénhidrogénben, így benzolban vágj7 toluolban végezzük. A fenti eljárással olyan I általános képletű vegyidet előállítása, amelynek képletében 1^ szabad aminocsoportot jelent, ammóniával, nyomás alatt, zárt edényben dolgozva is lehetséges. A reakciókeverék feldolgozásához és megfelelő kitermelés érdekében előnyös, ha égj7 II általános képletű vegyületet először benzilaminnal vagy szubsztituált benzilamin-származékkal reagáltatjuk, és a kapott benzilam ino-vegyületet ezután ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rj szabad aminocsoportot jelent. Az I általános képletű élj vegyületek szervetlen vágj7 szerves savval ismert módon fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók. Savként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav vagy oxálsav használható. A II általános képletű kiindulási vegyületek úgj7 állíthatók elő, hogj7 egy IV7 általános képletű 5,1 l-dihidro-6H-pir idő [2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-6- -ont — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy V általános képletű halogénacilhalogeniddel reagáltatunk —- ebben a képletben A a fenti jelentésű és Hal és Hal’ egymástól függetlenül halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek. A reakciót előnyösen iners oldószerben hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakciókeverék forráspontján végezzük. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, amilyen a benzol, xilol, vagy étereket, amilyen a dietiléter, dipropiléter vagy7 előnyösen ciklusos étereket, amilyen a dioxán, használhatunk. Hidrogénhalogenidet megkötő szerként tercier szerves amin, például trietilamin, N,N-dimetilamin, piridin vagy szervetlen bázisok is, például alkálifémkarbonátok vagy alkálifémhidrogénkarbonátok alkalmasak. A reakciókeverék feldolgozását szokásos módon végezhetjük; a kitermelés az elméleti 90%-áig terjedhet. A kapott II általános képletű halogénaci 1-vegyilletek túlnj7omórészt jól kristálj7osítható anj'agok, és további tisztítás nélkül is, nyerstermékként, felhasználhatók a következő reakcióhoz. Például a megfelelő II általános képletű vegy illetet a) 2-klórpropionilkloriddal dioxán oldószerben reagálta! va 11- (2-klórpropionil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b ]- [ 1,4)benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja etanolból 215—218 °C és ll-(2-klórpropionil)-5-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin 6-ont, olvadáspontja acetonitrilből 210—212 °C, 3-klórpropionilkloriddal dioxán oldószerben 11- -(3-klórpropionil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l, 4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja bomlás közben 216—218 °C; b) 4-klórbutirilkloriddal xilol oldószerben reagáltatva 1 l-(4-klórbutiril)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3- -b][l,4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja etilacetátból 205—207 °C; c) 5-klórvalerilkloriddal xilolban reagáltatva a 1 l-(5-klórvaleril)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b ] [ 1, 4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja n-propanolból 170—172 °C, és d) 6-klórkaproilkloriddal xilolban reagáltatva a ll-(6-klórkaproil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, olvadáspontja bomlás közben 128—130 °C kapjuk. Az így kapott ll-(halogénacil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onokból — mint már fent említettük —könnyen előállíthatjuk a 11- helyzetben alkenilacil-csoportot. tartalmazó közbülső termékeket a III általános képletű aminnal végzendő reakcióhoz. Például ll-(3-kIórpropionil)-5,Il-dihidro-6H-pirido [2,3-b ] [1,4 ] benzodiazepin-6-onból dioxán oldószerben 1 óra hosszat visszafolya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
