180520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-béta hidroxi-androszt-4-én-3-on-17-alkinil-származékainak előállítására
gyászati aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek — elsősorban helyi kezelés esetén — kiváló gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Az (I') általános képle tű vegyületeket ennek megfelelően a gyógyászatban gyulladások kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I') általános képletű vegyül etek különösen előnyösen használhatók fel helyi gyulladásos reakciók, például ödéma, bőrgyulladás, viszketegség, különféle ekcéma-típusok és napfényokozta bőrgyulladás kezelésére. Az (I') általános képletű vegyületeket gyógyásza - ti készítményekké (elsősorban helyileg alkalmazható kompozíciókká) alakíthatjuk. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények hatóanyagaiként különösen előnyösen használhatjuk fel a 2. és 3. példa szerint előállított vegyületeket. A gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható kompozíciók is lehetnek, előnyösen azonban a bőr és a nyálkahártyák helyi kezelésére alkalmas készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítményeket tabletták, drazsék, ostyatokos kompozíciók, kapszulák, granulátumok, emulziók, szirupok, kúpok, injektálható oldatok és szuszpenziók formájában is forgalomba hozhatjuk, előnyösen azonban kenőcsöket, krémeket, géleket és aeroszolos készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I') általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszerkészítési módszerekkel állítjuk elő. Ezek a készítmények a hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, például talkumot, keményítőt, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgálószereket, konzerválószereket és hasonlókat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási módja a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, valamint a kezelt egyén általános élettani jellemzőitől függően változik. Helyi kezelés esetén például a kezelendő felületre napi 1—4 alkalommal vihetünk fel 0,1—5% hatóanyagtartalmú kenőcsöt; a kenőcs hatóanyagként például a 2. példa szerint előállított vegyületet tartalmazhatja. Az (I') általános képletű vegyületeket a találmány a) eljárása szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületek — ahol R1; R2, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a fenti — 17-es helyzetébe megfelelő észterező reagenssel R' acil-csoportot viszünk be. Észterező reagensekként igen előnyösen használhatunk fel (XII) általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése a fenti, Xj, X2 és X3 pedig egymástól fiigggetlenül hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent, azonban e csoportok közül legalább egy nitro-csoportot képvisel. Egy igen előnyös módszer szerint észterező reagensekként (XIII) általános képletű vegyületeket használunk fel — ahol R jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket célszerűen közvetlenül az észterezés reakcióelegyében állítjuk elő úgy, hogy egy R Hal általános képletű halogenidet — ahol R jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — pikrinsavval reagáltat unk. Észterező reagensekként előnyösen alkalmazhatunk (XIV) általános képletű halogenideket is — ahol Hal klóratomot vagy brómatomot jelent, R'i pedig valamely (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. Ebben az esetben a reakciót célszerűen bázikus reagens jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus reagensként előnyösen használhatunk fel például alkálifém-hidrideket vagy piridint. Az (I') általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, a b) eljárás szerint, hogy a (III) általános képletű vegyületeket — ahol Rj, R2, X és Y jelentése a fenti, alk pedig 1-12 szénatomos alkil-csoportot jelent — észterezéssel (IV) általános képletű vegyidet ékké alakítjuk — ahol Rj, R2, alk, X, Y és R' jelentése a fenti —, a kapott vegyületeket redukálószerrel kezelve a megfelelő 11 S-OH-szánnuzékokká alakítjuk, majd a llß-OH-származékokat sav jelenlétében hidrolizáljuk, vágj’ a 3-oxo-csoport és a A4-' kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel, illetve a 3-oxo-csoport és a A1,4,6 kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezeljük. A b) eljárás egyes műveleti lépéseit előnyösen a következőképpen hajtjuk végre: Az észterezési műveletben észterező reagensekként a korábban felsorolt reagenseket alkalmazhatjuk, azonban az észterezést szerves karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékaival (például a megfelelő savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel) is végrehajthatjuk. Redukálószerként előnyösen alkálifém-bórhidrideket használunk fel. A savas hidrolízishez savként célszerűen sósavat, kénsavat, citromsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk fel. A 3-oxo-csoport és a A4,6 kötésrendszer kialakításához reagensként p-benzokinon-származékokat, így 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont vagy kloranilt alkalmazunk, és a reakciót vizes acetonban hatjuk végre. A 3-oxo-csoport és a A1,1,6 kötésrendszer kialakításához reagensként ugyanazok p-benzokinonszármazékokat, így klóranilt vagy 2,3-diklór-5,6- diciano-benzokinont használunk fel. A reakciót azonban benzolban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket — ahol Rj, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a fenti, és Z a llßhelyzetben lévő hidroxil-csoportot és ugyanakkor V a 9a-helyzetben lévő hidrogénatomot képvisel — (VI) általános képletű vegyületekkel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk egy tercier alkoholét jelenlétében. A (II) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagokként előnyösen az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V') általános képletű származékokat használjuk fel — ahol Ru Z és V jelentése a fenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
