180517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidropiridinil-indol-származékok előállítására
11 180517 12 A lépés: 5-kIór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 140 ml dimetilformamidban oldott 5-klór-3-(l,2, 3,6-tetrahidropiridin-4-il)-IH-indol, 8,48 g nátriumkarbonát és 4,67 ml propil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd keverés közben 1,4 liter vízre öntjük. A képződött kristályokat leszűrjük, vízzel öblítjük és vákuumban valamely vízelvonószer jelenlétében szárítjuk. Etanolból történő átkristályosítással tisztítva 6,95 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 229—230 °C. B lépés: 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az A lépésben kapott termék 6,95 g-ját 105 ml etanolban szuszpendáljuk, majd lehűtve sósavval telített etanollal megsavanyítjuk. További 2 óra 30 percig keverjük 0 °C-on, majd leszűrjük, s a szűrletet etanollal mossuk és kályhában szárítjuk. 7,566 g nyers terméket kapunk, melyet etanolból történő átkristályosítással tisztítunk. így 5,047 g halvány sárga kristályokat kapunk, melynek olvadáspontja 260 °C. Analízis: C16H20C12N2 = 311,256 számított : C% 6,74, H% 6,47, Cl% 22,78, N% 8,99; talált: 61,6, 6,5, 22,7, 8,8. A kiindulási 5-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-IH-indol előállítható a 858 101 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint is. 10. példa 5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H—indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 120 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 12 g 5-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol, 10,92 g nátrium-karbonát és 5,1 ml etil-bromid elegyét iners atmoszférában 6 óra 30 percig keverjük, majd lassan 350 ml desztillált vizet adunk hozzá. A csapadék kiválása után tovább keverjük 1 óra 30 percig, majd másnapig állni hagyjuk. Vákuumban leszűrjük, vízzel háromszor, majd 25 ml 50%-os vizes etanollal egyszer pasztává alakítjuk. Ezután valamely vízelvonószer jelenlétében megszárítva 9,48 g sárga terméket kapunk, amely 208 és 210 °C között olvad. A terméket etanolból kétszer átkristályosítva 7,487 g kívánt terméket kapunk. B lépés: 5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az A lépésben kapott anyag 7,48 g-ját 40 ml etanolban szuszpendáljuk, 0 °C-ra hűtjük és sósavas etanollal a pH-ját 1-re állítjuk be. A kicsapódott anyagot 30 percig 0 °C-on kerevjük, 1 óráig ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, majd leszűrjük, jéghideg etanollal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 7,3 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. A terméket jéghideg etanolból átkristályosítva 5,9 a tiszta anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. Analízis: C15HlsCl2Na = 297,239 számított : C% 60,61, H% 6,1, Cl% 23,85, N% 9,42; talált: 60,4, 6,1, 23,6 9,3. 11. példa 5-klór-3- [1 (ciklopropil-metil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 5-klór-3-[l-(ciklopropil-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol előállítása. 120 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 5 -klór-3-( 1,2,3,6-tctrahidropiridin-4i])-IH-indol, 11,5 g nátrium-karbonát és 6,5 ml klórmetil-ciklopropán elegyét 24 óráig 70 °C-on iners atmoszférában keverjük, majd 30 °C-ra hűlni hagyjuk és 300 ml desztillált vizet adunk hozzá keverés és jeges vízzel való hűtés közben. A keletkezett csapadékot további 45 percig keverjük, 15 percig állni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük. Desztillált vízzel háromszor mossuk, 20 ml 50%-os vizes etanollal pasztává alakítjuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk valamely vízelvonószer jelenlétében. 13,54 g nyers terméket kapunk, melyet 350 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett újra feloldunk. A oldatot leszűrjük és a szűrletet 300 ml-re betöményítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Utána 1 óra 30 percig hűtőszekrényben tároljuk. A kapott kristályokat vákuumban leszűrjük, etanollal öblítjük és vákuumban szárítjuk. 7,8 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C. B lépés: 5-klór-3-[l-(ciklopropil-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az előző lépésben kapott termék 7,8 g-ját jógfürdőn lehűtött 80 ml etanolban szuszpendáljuk, majd sósavas etanollal a pH-ját 1-re beállítjuk. 1 óráig keverjük, míg krémszerű csapadék válik ki, amit 15 percig állni hagyunk, majd vákuumban leszűrjük, etanollal öblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az anyagot etanolból átkristályosítva 6,9 g tiszta hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 242— 244 °C. Analízis: C17H20C12N2 = 323,268 számított : C% 63,16, H% 6,23, Cl%21,93, N% 8,66; talált: 63,3, 6,2, 22,2 8,6. 12. példa 6-metoxi-2-metiI-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 6-metoxi-2-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -IH-indol előállítása. 1,3 g 6-metoxi-2-metil-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridot, 11,845 g nátrium - -karbonátot, 103 ml dimetil-formamidot és 4,82 ml propil-jodidot nitrogén atmoszféra alatt, 40 °C hőmérsékleten 4 óra 30 percig keverünk, majd az elegyet keverés közben vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott gumiszerű anyagot és az extraktumot vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 10,1 g gyantát 50 ml etanollal pasztává alakítjuk és az így kikristályosított terméket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, keverés közben 30 percig hűtjük és újabb 30 percig állni hagyjuk. Ezután vákuumban leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk. A kívánt bázis 7,8 g-ját kapjuk meg, melynek olvadáspontja 90—95 °C. B lépés: 6-metoxi-2-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 6
