180504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-tiazolin-származékok előállítására
3 180 504 4 tartalmaznak a 2-iminocsoporton, de ez az acilcsoport más például amino-alkanoil-, feni]- és alkanoilamino-csoporttal helyettesített alkanoil-, piridilkaraonil- vagy ezekhez hasonló más csoport. A felsorolt publikációkban ismeretetett vegyiileteket a találmányunk szerinti vegyületektől nemcsak a szerkezeti különbségek alapján határolhatjuk el; az említett leírások egyike sem tartalmaz a rokon vegyületek hatására utalást, csupán a vegyületek tautomer formáinak vizsgálatára szorítkoznak. A találmányunk szerint előállítható új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, mely képletben : R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R® jelentése égj7 helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítő egy aminocsoport, vagy egy 1—4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vágj7 egy 1—4 szénatomos alkanoil-amino- és egy fenilcsoport, vagy egy 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy egy karbamoilcsoport, melj7ek nitrogénje N-(rövidszénláncain alkil)-tiazolidin-2-ilidén-csoporttal van helyettesítve, vagy R® égj7 piridilesöpört. Az (I) általános képletfí vegyületek gyógj7ászatilag elfogadható sóinak előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek a savak általában az új vegyületekből szerves és szervetlen savakkal képzett savaddiciós sók, mint például a hidroklaridok, a hidrobromidok, a dihidrogén-foszfátok, a szulfátok, a citrátok, a pamoátok, a piruvátok, a maleátok, a fumarátok vágj7 hasonló sók. Az új amidvegjdiletek égj7 csoportja az a) eljárás értelmében az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő. A reakcióvázlat képleteiben a szubsztituensek jelentése a megadott, azzal az eltéréssel, hogy R® N-(3-alkil-tiazo]idin-2-ilidén)-karbamál-alkilcsoporttól eltérő. Amennyiben az R® szubsztituens amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, a reakciót védett aminocsoporttal, például t-butoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoporttal folytatjuk le. Y O II jelentése (1-4 szénatomos alkil)-0—C—0- vagy pnitro-fenoxi-csoport, ha az előbbi csoport, akkor az acilező szer in situ képezhető a megfelelő szabad karbonsavcsoport klórszénsav-(1-4 szénatomos alkil)-észterrel való kezelésével. A reakciót inert szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, úgyunint metilénkloridban, kloroformban, vagy dimetil-formamidban, —5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, 1—72 óra alatt folydatjuk le. Abban az esetben, amikor R® acetil-metil-csoport, a vegj'ületek a c) eljárás értelmében előállíthatok a 2-imino-vegj7tilet és diketén reakciójával, egy rövidszénláncú alkanolban, mint például etanolban, a reakcióelegy szobahőmérsékleten való tartásával (2. reakcióvázlat). Az N,N’-bisz(3-meti]-tiazolidin-2-ilidén)-szűkein - amidot a d) eljárás értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy 2-amino-tiazolidint egy (V) általános képletű vegyiilettel kezelünk, ahol Y jelentése klóratom, p-nitro-fenoxi-csoport vrgv (1-4 szénatomos () II alkil)-0—C— 0- képletű csoport. Ezt a kondenzációs reakciót vízmentes, inert szerves oldószerben, például kloroformban, tetrahidrofuránban vagy toulolban hajthatjuk végre, célszerűen —10 °C és az elegy rcfluxhőmérséklete közötti hőfokon, 1 — 72 óra reakcióidővel (3. rekacióvázlat). A találmány szerinti vegyületek továbbá, a b) eljárás értelmében előállíthatok egy 2-imino-tiazolidin-származék és egy R®-COOH képletű karbonsav reagáltatásával ; a képletben R® jelentése a megadott. Kiindulási anjngként a 2-imino-tiazolidin-vegyiilet valamilyen származékát, például sóját is használhatjuk. Karbonsavként alkalmazhatunk például vala mi Íven védett amino-ecetsav-származékot, úgy7 mint t-butoxi-karbonil amino-ecetsavat, az olyan vegyületek előállítására, melyekben R® aminoalkil-csoport, továbbá 2-acetilamino-2-benzilecetsavat, acetecetsavat, vágj7 egy7éb megfelelő savakat, például nikotinsavat, vágj7 a megfelelő borost j’ánkősav -származékot, úgy mint 3-metil-2- szukcinilimino-tiazolidint. A reakciót előnj7ösen klórozott szerves oldószerben, —5 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az új vegyületek gyógydiatását adatszerűén szemléltetik a Journal of Mecicinal Chemistry, 23. kötet, 773—780. oldalain közölt adatok (1980). A találmány szerinti új vegyületeket gyógj7ászati célokra készítménj’eik alakjában adagolhatjuk intravénásán, orálisan, rektálisan, intramuszkulárisan vágj7 intraperitoniálisan, 0,10—100 mg/kg, előnjTösen 1—10 mg/kg napi dózisban. Ezt a meny7- nyiséget célszerűen osztottan, napi két—három részletben adjuk be. A pontos dózisforma és dózisszint a kezelendő személj7 állapotától függ, ezért az a kezelőorvos megállapítása szerint történik. A gyógyászati készítmények orális felhasználásra bármely formában alkalmazhatók, mint amilyenek a tabletták, pasztillák, cukorkák, vizes vágj7 olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, keménj7 vágj7 lágy kapszulák, szirupok vagy elixirek. Intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális felhasználásra a gyógyászati készítmények a steril injektálható készítménj7ek bármely7 elfogadott formájában, mint steril vizes vagy olajos oldatok vagy7 szuszpenziók lehetnek. Az e lobbi gyógyászati készítmények dózisegjrségébe bedolgozott hatóanyag mennyisége 1—500 mg lehet. 1. példa N,N'-Bisz(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-szukcinamid A) művelet : Bisz(4-nitro-fenil)-szukcinát előállítása _2,36 g (20 mmól) borostjTánkősav, 6,516 g (44 nunól) 4-nitro-fenol és 8,24 g (40 mmól) N,N-diciklohexil-karbodiimid keverékét szobahőmérsékleten 225 ml etil-acetátban 2 napig keverjük A reakcióelegj7et ezután szűrjük és a sziirlete szárazra bepároljuk. A maradékot 40 ml kloro formban elkeverjük, a szilárd anj7agot szűrjük é levegőn szárítjuk. Az eljárással 1,38 g bisz(4-nitro 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
