180494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin származékok előállítására
15 180494 16 48. példa l-Acetil-8-metil-2,3,4,5,8,9-hexahidro-lH-indolo-[3,4-fg]indán-7(6H)-on 50 mg l-acetil-7-hidroxi-8-metil-2,3,4,5,6,7,8,9- -oktahidro-lH-indolo[3,4-fg]indán 10 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 1 ml Jones-féle reagenst adunk, majd a keverést 18 órán át folytatjuk. Ezután fölöslegben véve metanolt adunk a reakcióelegyhez a fölös reagens elbontása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd megosztjuk víz és kloroform között. Az utóbbival alkotott fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etil-acetátból végzett kristályosítása útján 68%-os hozammal a 171—172 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 49. példa l-Acetil-9-rúetil-l,2,3,4,5,6,9,l0-oktahidro-indolo[3, 4-gh ]-izokinolin-7 (8H)-on 100 mg l-aeetil-8-metil-2,3,4,5,8,9-hexahidro-lH-indolo[3,4-fg]indán-7(6H)-on 5 ml jégecettel készült oldatát keverés közben 50 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 40 mg nátrium-azidot és ezután 0,1 ml tömény kénsavat. Az így kapott reakcióelegy keverését 50—55 °C-on addig folytatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. A kiindulási anyag tökéletes átalakítása céljából a nátrium-azid és a tömény kénsav adagolását megismételjük. A reakcióelegyet ezután jég és tömény nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Etil-acetátból végzett kristályosítás után a 224—226 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 50. példa l-Acetil-8,9-dimetil-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahidro-indolo[3,4-gh]-izokinolin-7(8H)-on Nitrogénatmoszférában keverés közben 100 mg l-acetil-9-metil-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahidro-indolo[3, 4-gh]-izokinolin-7(8H)-on és 20 mg nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 30 perc leforgása alatt 60 °C-ra melegítjük, majd a reakcióelegyet 10 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,1 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Klorofrommal végzett extrahálás, majd az extraktum vizes mosása, magnézium-szulfát fölött végzett szárítása és szárazra párlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett kristályosítás után 184—186 °C. 51 51. példa 8,9-Dimetil-l,4,5,6,9,10-hexahidro-indolo[3,4-gh]izokinolin-7 (8H)-on 0,3 g l-acetil-8,9-dimetil-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahidro-indolo[3,4-gh]izokinolin-7(8H)-on 10 ml ecetsav és 10 ml tömény sósav elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott fehér csapadékot 20 ml acetonban újraoldjuk, majd az oldathoz aktívszénre felvitt mangán-dioxidot (3 g) adunk. A reakcióelegyet ezután 10 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetátból végzett kristályosítása után a 250—252 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 52. példa 700 mg 7,9-dimetil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-indolo[4,3-fg]izokinolin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,1 g fenil-trimetil-ammónium-tribromidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezután vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket bázikus alumínium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroformmal eluálva. Az eluátum bepárlásakor 500 mg mennyiségben fehér csapadékot kapunk. Ezt azután etanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 0,3 g maleinsavat adunk. Az oldatot ezt követően addig forraljuk, míg kristályok válnak ki. Az így képződött, 194—196 “C olvadáspontú 2-bróm-7,9-dimetil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-indolo-[4,3-fg]izokinolin-maleátsót végül kiszűrjük. A következőkben gyógyászati készítményekre adunk kiviteli példákat. Bár mindegyik ilyen példa esetén hatóanyagként 7,9-dimetil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-indolo[4,3-fg]-izokinolint használunk, szakember számára nyilvánvaló, }iogy ezt a vegyületet bármely más találmány szerinti szilárd halmazállapotú vegyülettel helyettesíthetjük. 53. példa 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő komponensekből: Komponens Mennyiség hatóanyag 10 mg burgonyakeményítő 45 mg laktóz 35 mg polivinilpirrolidon (10%-os vizes oldatként) 4 mg nátrium-keményítő-glikolát 4,5 mg magnézium-8ztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen: 100 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a laktózt „British Standard 44 mesh” jelzésű szitán átbocsátjuk, majd gondosan összekeverjük. Az így kapott porkeverékkel a polivinilpirrolidon oldatát összekeverjük, majd az ekkor kapott keveréket „British Standard 12 mesh” jelzésű szitán átbocsátjuk. Az ekkor kapott szemcséket 50—60 °C-on megszárítjuk, majd „British Standard 16 mesh” jelzésű szitán átbocsátjuk. A szemcsékhez ezután előzetesen „British Standard 60 mesh” jelzésű szitán való átbocsátásuk után hozzáadjuk a nátrium-keményítő-glikolátot, a magnézium-sztearátot és a talkumot, majd homogenizálás után a kapott keveréket tablettázógépen 100 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
