180439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-pirido[12-a]pirimidin-származékok előállítására
11 180 439 12 (25,9%) 126—129 °C-on olvadó 9-(N-metil-anilino)-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely metanolból átkristályosítva 131—133 °C-on olvad. Analízis a Clg H21N303 képlet alapján: számított : C 67,25% ; H 6,23% ; N 12,38% ; talált : C 67,40% ; H 6,35% ; N 12,43%. 8. példa 20 ml metanolba 2,0 g (6,97 mmól) 9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat és l,72gp-bróm-analint mérünk. Az elcgyet keverés közben addig melegítjük, míg oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és két-három napon keresztül keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk. 1,7 g (64,6%), 9-[(4-bróm-fenil)-amino]-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirinndin-3-karbonsavat kapunk, mely metanolból átkristályosítva 202—204 °C-on olvad. Analízis a C16 H1(N303Br képlet alapján: számított : C 51,08%; H 3,75%; N 11,17% ; Br 21,24% ; talált : C 51,15% ; H 3,80% ; N 10,90% ; Br 21,21%. 9. példa Az 1. példában leírt eljárással egyező módon, de 9- bróm-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a ] pirimidin-3-karbonsav helyett (—)-9-bróm-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav alkalmazásával a (—)-9-(fenil-amino)-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido [ 1,2-a ]pirimidin-3- -karbonsavat állítjuk elő, mely 154—155 °C-on olvad, termelés: 40%; [a]Ő° = —90° (e = 1, kloroform). Analízis a C„ H15N303 képlet alapján: számított : C 64,64% ; H 5,09% ; N 14,13% ; talált : C 64,51% ; H 4,96 ; N 14,01 %. 10— 13. példa 2,9 g (10 mmól) 9-bróni-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 5 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz 20 mmól aromás amint mérünk (lásd I. számú táblázat). A reakcióelcgyet három napon keresztül szobahőmérsékleten nyitott edényben reagálni hagyjuk. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A kivált kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk. A nyersterméket az I. számú táblázatban feltüntetett oldószerből kristályosítjuk. 14. példa 14,35 g (50 mmól) 9-bróm-6-metiI-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban. Az oldathoz 15,0 ml (150 mmól) n-butil-amint mérünk. A reakcióelegyet három napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 70 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-értékét erős keverés közben 10 vegyesszázalékos sósavoldattal 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2x50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 4,3 g (31%) 9-(n-butil-amino)-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a] pirimidm-3-karbonsavat kapunk. Op.: 135—137 °C. Analízis a C,,H19 N303 képlet alapján: számított: C 60,63%; H 6,91%; N 15,15%; talált ; C 61,24% ; H 7,08% ; N 15,06%. 15. példa 5,0 g (14,64 mmól) 6-metil-9-(X-metil-anilino)-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- -karbonsav-etil-észtert feloldunk 100 ml kloroformban. Az oldatot 9 órán keresztül visszafolyató hűtő mellett forraljuk, miközben a reakcióelegybe levegőt buborékoltatunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2,9 g (58,4%) 6-metil-9-(N-metil-anilino)-4- -oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, mely a 7. példában kapott termékkel összekeverve olvadáspont-depreszsziót nem ad. Op. : 140—142 °C. Analízis a C19 HalX303 képlet alapján: számított: C 67,24% ; H 6,23% ; N 12,38% ; talált : C 67,44% ; H 6,36% ; X 12,23%. 16—17. példa 2,9 g (10 mmól) 9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 20 ml acetonitriles oldatához 0,025 mól amint adunk (II. számú táblázat) és 4—5 órán keresztül forraljuk. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 18. példa 0,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készített oldatához 1,0 g (3,34 mmól) 9-analino-6- -metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat mérünk. A szuszpenziót 80— 90 °C hőmérsékleten keverjük, eközben levegőt buborékoltatunk át rajta. A szilárd részek oldódása után az oldatot még fél órát keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 5 súlyszázalékos sósavoldattal a pH értékét 2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 0,65 g (65,5%) 9-anilino-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a] pirimidin-3-karbonsavat kapunk. Op. : 152—154 °C. Metanolból átkristályosítva az olvadáspont 172—174 °C-ra emelkedik. Az anyag az 1. példa szerint készített vegyülettel elkeverve nem mutat olvadáspont-depressziót. Analízis a C„ H15X303 képlet alapján: számított : C 64,64% ; H 5,09% ; N 14,13% ; talált : C 64,72% ; H 5,22% ; N 14,10%. 19. példa. 2,9 g (10 mmól) (-)-9-bróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat [(a)“2 = —105°, c = 2, metanol] 5 ml dimetilszulfoxidban feloldunk, majd 3,8 g (22 mmól) pbróm-anilint adunk hozzá. Az oldatot nyitott edényben szobahőmérsékleten három napon keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml metanolt adunk. A kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk. 1,7 g (45,2%) (-)-9-(4-bróm-anilino) -6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido [1,2-a] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
