180429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén- benzamin és savaddíciós sói előállítására

3

180 429

4

elő a II általános képletű S-alkil-izotiokarbamid.

A III általános képletű izocianid-diklorid előállítására 2-bróm-6-f!uoraniIint hangyasavval reagáltatunk, és a képződött formanilidet tionilklorid és szulfurilklorid keverékével reagáltatjuk.

A III általános képletű guanidin ammónia-addícióval keletkezik a IV képletű ciánamidból. Ez a ciánamid higany- vagy ólomsókkal végrehajtott hidrogénszulfid-lehasítással a II általános képletű tiokarbamidból nyerhető.

Az V általános képletű kiindulási vegyületek 2- -bróm-6-fluoranilin és N-acil-imidazolidinon-2 foszforoxiklorid jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatók elő.

A találmány szerinti I képletű vegyidet szokásos módon átalakítható fiziológiailag elviselhető sójává. Sóképzésre például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleiysav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, etánfoszfonsav, 8-klór-teofillin és hasonlók alkalmasak.

Az új vegyidet és savaddíciós sói értékes gyógyászati, főképp vérnyomáscsökkentő tulajdonságaik következtében különböző hipertóniás állapotok kezelésére használhatók. Az I képletű vegvület enterálisan vagy parenterálisan adható be 0,05—30 mg-os, előnyösen 0,1—10 mg-os adagokban.

Meglepő módon előnyösebb összefüggés észlelhető a találmány szerinti 2-bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinilidén-benzamin vérnyomáscsökkentő hatása és mellékhatásai, például a gyomornedvtermelés gátlása között, amely utóbbira a száj kiszáradása jellemző, mint Clonidin [2-(2,6-diklóranilino)-2-imidazolin] esetében, amely ugyancsak erős vérnyomáscsökkentő hatású. A különbség az alábbi táblázatból tűnik ki.

A vérnyomáscsökkentő hatást uretánnal narkotizált nyulakon határoztuk meg. A vérnyomást liiganymanométerrel a nyaki ütőéren véresen mértük. ED2o-szal jelöljük azt az adagot, amely a vérnyomást tartósan 20 Hg-mm-rel csökkenti. A gyomornedvtermelés befolyásolását patkányokon vizsgáltuk Shay és munkatársai [Gastroenterology 5, 43 (1945)] módszere szerint .

A vizsgálatot a szerkezetileg közelálló 2,6-dibróm- és 2,6-difluor-szubsztituált vegyületekkel is elvégeztük. ED6o-nel jelöljük azt az adagot, amely a gyomornedvtérfogatot 50%-kai, ugyanakkor az összes savasságot is 50%-kai csökkenti.

Vegy illet

í 'S S

2 iá Ü M

a a

ED20

ED50

2,6-diklór-fenil-0,01

0,04

1:4

(Clonidin. HC1) 2,6-dibróm-fenil-0,045

0,1

1:2

2,6-difluor-fenil*

>3

>10

—

2-bróm-6-fluor-fenil-0,01

0,1

1:10

* A megadott adagban nincs szignifikáns hatás.

A találmány szerinti 2-bróm-6-fluor-fenil-szubsztituált imidazolin tehát abban múlja felül az analóg 2,6-dihalogén-fenil-imino-imidazoIinokat, hogy a gyakorlatban alkalmazott és bevált 2,6-diklór-fenil- 5 származékkal megegyező vérnyomáscsökkentő hatás mellett lényegesen enyhébb mellékhatása van, ennek megfelelően terápiás szélessége több, mint kétszer nagyobb a Clonidinénál. Ez a jelenség az ismert vegyületek hatásának ismeretében nem volt 10 várható.

Az I képletű vegyidet, illetve savaddíciós sói egyéb hatóanyagokkal együtt is beadhatók. Alkalmas galenikus készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; előállítá- 15 sukra a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő-, kenő- vagy hatáskésleltető anyagokat használhatjuk.

A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat °C-ban adjuk 20 meg.

1. példa

2-Bróm-6-fluor-N-2-imidazolidinüidén-benzamin- 25 -monóhidroklorid

a) Kiindulási anyag

2-Fluoranilin és ecetsavanhidrid reakciójával 77—78,5° olvadáspontú 2-fluoracetanilidet állítunk 30 elő, és ezt klórszulfonsavval reagáltatjuk, mire 110—130° olvadáspontú nyers 4-klórszulfonil-2- -fluoracetanilid keletkezik. Tömény ammóniával reagáltatva a megfelelő szulfonamidot kapjuk (olvadáspontja 162—165°), ezt brómozzuk, tömény 35 savval 2-bróm-6-fluoranilinná deszulfonilezzük, és egyidejűleg elszappanosítjuk. A nyers, olajszerű anilint tisztítás nélkül káliumtiocianát-benzilklorid keverékkel kezeljük, majd káliumhidroxiddal elszappanosítjuk. N-(2-bróm-6-fluorfenil)-tiokarba- 10 midot kapunk (olvadáspontja 145—147°), amelyből metiljodiddal végrehajtott metilezéssel állítjuk elő a N-(2-bróm-6-fluorfenil)-S-metil-izotiuróniumjodidot.

15 b) Végtermék

6,7 g (0,017 mól) N-(2-bróm-6-fluorfenil)-S-metil-izotiuróniumjodidot és 1,7 ml (150%) etiléndiamint 20 ml n-butanolban 6 óra hosszat keverés és vissza- 50 folyatás közben forralunk. A reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot híg sósavval feloldjuk. Éterrel kétszer kirázzuk (az éteres kivonatokat eldobjuk), majd növekvő pH-értéken (híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva) 55 éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiával tisztának talált frakciókat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktívszénen átszűrjük. Kongósavas reakcióig éteres sósavat adunk hozzá, mire az imidazolidin-hidroklorid ki- 60 csapódik. Ezt leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk, és megszárítjuk; 2,7 g (53,6%) 2-bróm-6-fluor-N-2- -imidazolidinilidén-benzamin-monohidrokloridot kapunk; olvadáspontja 259—262°, pKa-értéke 8,2. Összegképlete : C9H9BrFN3 • HC1, molekulasúlya : 65 294,54.

2