180348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beklometazon-észter-szorbátok előállítására
180.338 használni vagy fagyasztva tárolni. A fagyasztva tárolás költséges is, nehézkes is, különösen, ha a szolvatált gyógyszert nagy mennyiségben tárolják. Ezen túlmenően a tr.iklor-fluor-metán /egyharmadáig terjedő/ tekintélyes része veszteségbe mehet a mikroszemcsézés során. A triklór-fluor-metán-veszteség a mikroszemcsés gyógyszer veszteségét is maga után vonja az aero*szol készítésnél, mert - mint fentebb említettük - a nem szolvatált gyógyszer kristályai növekedésnek indulnak, és nem fejtenek ki gyógyhatást az aeroszolos permetben. A triklór-fluor-metánvesztes ég ezenkívül a környezetre is potenciális'vészéit jelent. Találmányunk azon a meglepő megállapitáson alapul, hogy a beklometazon-dipropionát az alkánokkal olyan szolvátokat kepez* amelyek nagybani tárolásnál is állandók. Találmányunk tárgyát ennek megfelelően a beklometazon-dipropionát 5-8 szénatomos alkánokkal alkotott szolvátjainak előállítása képezi. Találmányunkban "szolvát"-on olyan kristályos anyagot értünk, amelyben a szteroid beklometazon-dipropionát és az alkán között kapcsolat áll fenn. E kapcsolat többféle módon is kialakulhat, de velószinü, hogy úgy jön létre, hogy az alkán elfoglalja a szteroid kristályrácsában levő "lyukakat1*. A szolvát általában 4-8 a% alkánt tartalmaz a készítés módjától és az alkán jellegétől függően. Az alkán előnyösen normál alkán. például n-pentán, n-heptán vagy n-oktán, vagy leginkább n-hexán. A csatolt ábra kőolajjal készített /"Nujol" márka néven forgalombahozott/ beklometazon-dipropionát-n-hexán-szolvát infravörös abszorpciós spektrumát ábrázolja. Az ábrán a függőleges tengelyen "T/%/" jelöléssel az áteresztőképesség, a vízszintes tengelyen " V/cm""1/" jelöléssel a cm“^-ben megadott frekvencia és a "^i//u/" jelöléssel a mikronokban megadott hullámhossz van feltüntetve. Ez a szolvát-minta 4-5 a% hexánt tartalmazott, A beklometazon-dipropionát-n-hexán-szolvát általában 4-5 a% n-hexánt, előnyösen 4,6-5,3 a% n-hexánt tartalmaz. A beklometazon-dipropionát-n-pentán-szolvát és a beklometazon-dipropionát-n-heptán-szolvát spektrumai nagyon hasonlóak az ábrán feltüntetetthez! mindegyik spektrumnak majdnem azonos helyen vannak az abszorpciós vonalai. Némelyik abszorpciós vonal intenzitása változhat a normál alkán típusától és szolvâtoÇ képező mennyiségétől függően. Egy-egy szolvátban lehet néhány, a többi szolvátra nem jellemző abszorpciós vonal is. A beklometazon-dipropionát-alkán-szolvátok mérsékelt hőmérsékleti értékeken az alkánra nézve stabilisak. Különösen a^ beklometazon-dipropionát-hexán-szolvát stabilis n-hexánra lOCrb-ig terjedő hőmérsékletekig! a n-hexánveszteség 105°C-nál kezdődik /mint ahogy ezt a differenciál termoanalizis igazolja/i Vákuumban azonban a n-hexán-szolvát már 80°C-nál megbontható. A találmányunk szerinti szolvátot beklometazon-dipropionát és valamely 5-8 szénatomos alkán intenzív érintkeztetésével állíthatjuk elő. Bár bizonyos körülmények között kedvező megoldás mikronizált beklometazon-dipropionátot adni az alkánhoz, álta- Iában előnyösebb az alkánt is magába foglaló oldószeres közegből kikristályositani a beklometazon-dipropionátot. A szerves oldószeres közeg ugyan állhat kizárólag alkánból is /ha például a beklometazon-dipropionátot Soxhlet-keszül^kkel extraháljuk ki/, előnyösebb azonban, ha alkánon kivül olyan szerves oldószert is tartalmaz, amely az alkánnal teljesen elegyedni képes* 2
