180273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-diszubsztituált 2-pirrolidon-származékok előllítására
180.273 A reakciókat úgy végezzük, hogy az 5-°s szénatomon, amely optikailag aktiv centrum, epimerizáció ne következzen be. így ha a két enantiomer glutaminsav bármelyikéből indulunk is ki, ugyanolyan konfigurációjú aszimmetria-centrumok lesznek jelen a termékben. Ha a racém glutaminsavból indulunk ki, természetesen a racém vagy rác terméket kapjuk meg. A találmány szerinti eljárás ismertetése során a köztes vegyületek és a termékek 5-ös szénatomjának helyzetét ^-konfigurációval adjuk meg, de megkapható az 5-ös helyzetű szénatom oc-konfigurációja is, feltéve, ha a kiindulási glutaminsav megfelelő konfigurácioju. A D-glutaminsav kondenzációját és észterezését. az első két reakciólépésben végezzük, amiután a XXVII képleten megadott megfelelő D-metil-piroglutamátot kapjuk meg Qlardegger és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 38, 312, 1955* és Segel, J. Am. Chem. Soc., 74, 851, 1952Ü . A harmadik és ismert reakciólépés az A reakcióegyenlet szerint a D-metil-piroglutamát 5-karboximetil-csoportjának redukciója, amiután 5-D-hidroximetil-2-pirrolidont kapunk. A reakciót előnyösen Bruckner és munkatársai módszere szerint végezzük jActa, Chem. Hung. Tomus, 21, 106, 195*0* A reakciót úgy végezzük, hogy a D-metil-piroglutamátot vizmentes tetrahidrofuránnal vagy rhás éteres oldószerrel készült reakcióelegyben, keverés közben litium-bórhidriddel reagáltatjuk, a keverést addig folytatjuk, amig a redukció gyakorlatilag teljesen lezajlik. A közölt módszer szerint a termék elkülönítése után a XXVIII képleten bemutatott szerkezetű 5-D-hidroximetil-2-pirrolidont kapjuk meg. Az 5-D-hidroximetil-2-pirrolidon amidös nitrogénatomjának alkilezése céljából a bomlékony 5-hidroximetil-csoport hidrogénatomját az ismert tetrahidro-piranil-csoporttal védjük. Ezt a reakciót /A reakcióegyenlet, b reakciólépés/ előnyösen úgy -■ végezzük, hogy az 5-D-hidroximetil-2-pirrolidont egy szerves sav, például para-toluol-szulfonsav jelenlétében egy nem reakcióképes szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dietoxi-etánban dihidropiránnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 0 C° és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezzük, Amiután a reagáló vegyületek teljes mértékben a XXV általános képletü 5-D“/tetrahidro-pirán-2’-iloxi-metil/-2-pirrolidonná alakultak /a reakció általában egy éjszakán át tart/, a terméket a szerves sav eltávolítását célzó bázikus extrakció, az oldószer és a fölös dihidropirán csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációjával való eltávolítása után elkülönítjük. A terméket ezután általában őszlopkromatográfiával tisztítjuk. A reakció során más védőcsoportokat is alkalmazhatunk^ amelyek képesek a hidroxil'csoportokat megvédeni az alkilezodéstől. Ilyen csoport például a benzil-, acetil-, dimetil-tero-butil-szilil- és az 1-etoxi-etil-csoport. Ezeket a véd öcs opo rútokat könnyen kialakíthatjuk az 5-hidroximetil-csoporton, ismert eljárásokkal. Kiválasztásuk szintetikus reakciókra a 7* sorszámú szénatomon lévő védőcsoporttól fü^g. így például, ha a 7* sorszámú tetrazol-5-il-csoport /Q/ szénatom savas hidrogénjét N-tetrahidro-piran-2-il-csoporttal kell védenünk, úgy a 3** sorszámú szénatomon szubsztituált hidroxilcsoportot acetilvagy dimetil-terc-butil-szilil-csoporttal /T/ védjük. 7
