180163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril- 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[3,4-b] (1,5)-diazepin- 1H 4H-5,7-dionok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszewrkészítmények előállítására
180.163 hetnek az olajos, vizes oldatok, szuszperiziók, emulziók injektálható vizes oldatok vagy szuazpenziók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló farmakológia! tulajdonsâçokkal rendelkeznek, főleg anxíolitikus, és antikonvulziv, részben antiflogisztikus hatásúak. A gyógyszerkészítmények 1-10 suly% aktiv hatóanyagot /hatóanyagokat/ tartalmaznék.- Az anxiolitikus hatást egészen csekély toxicitás és könynyü emészthetőség kiséri /ID^0 *,a*^ 1200 mg/kp p.o. egérben/. Ez kitűnik azokból a vizsgálatokból, melyek során a találmány szerinti készítmények egerek motorikus aktivitására, hexobarbitál-narkózisára és cardiazol-görcsére gyakorolt hatását mértük. Ezenkívül elvégeztük a hörcsög - "szeliditési" próbát és a Geller-Anxiolyse próbát patkányokon. A fenti példákban a legalacsonyabb hatásos dózis orálisan 5 mg/kg, szublinguálisan 2,5 mg/kg, intravénásán 1 mg/kg volt. Az elvégzett állatkísérletek alapján a következő dózis javasolható: orálisan 5-50 mg/kg, szublinguálisan 2,5 - 25 mg/kg, intravénásán 1-10 mg/kg. Javasolt adagolás a naponta 3 x 1-3 tabletta, 10-100 mg közötti hatóanyagtartalommal, 1-3 x 2-4 ml-es intravénás injekció, 0,5 - 5 mg hatóanyagtartalommal. A napi * maximális dózis azonban nem lépheti túl a 200 rr.g hatóanyagot. Ezenkivül ezek az anyagok nootrop hatásúak is, ami a különböző kisérletekkel kimutatható. A "One-trial-dark-avoidance" próbában ezek az anyagok 20-40-szer olyan hatásosak, mint az összehasonlító anyagként használt piracetám; A legalacsonyabb hatásos dózis ennél a próbánál 12,5 mg/kg p.o., miközben a piracetám legalacsonyabb hatásos dózisa 500 mg/kg p.o. volt. További jelentős hatás mutatkozik egereken és patkányokon a gamma-butirolakton-antagonizmusnál, a brevatonál-antagonizmusnál. Ezen vegyületek nootrop tulajdonságainak jellemzésére említhető az egereken végzett fulladás-próba. Előállítási példák 1. példa 1,3,8-trimetil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo/3,4-bJ-/l,5/diazepin-lH,4H-5,7-dion előállítása a/ 4-amino-l,3-üimetil-5-metilamino-pirazol 23 g /0,1 mól/ 4-fenilazo-l,3‘-üimetil-5-metilamino-pirazolt 25O ml etanolban 60 ç Raney-nikkellel 60 °C hőmérsékleten, 50 atm Hg-nyomáson hidrogéneztünk. A hidrogénfelvétel után a reakcióelegyet leszivatjuk a katalizátorról, és vákuumban besűrítjük. A maradékot éter és petroléter elegyével elkeverjük,és a csapadékot leszivatjuk. A termék tisztasága elegendő a- további feldolgozáshoz. Op.: 87 °0. Kitermelés: 80 %, b/ 4-/ű(.-etoxikarbonil-acetll-ami.no/-l,3-dimetil-5-metilamino-pirazol 1,4 g /0.01 mól/ 4-amlno-l,3-dimetil-5-metilamino-pirazolt 20 ml toluolban oldunk, és jéghütés mellett lassan 1 ml malonsav-félmetilészter-félkloridot /0,012 mól/ csepegtetünk hozzá, és szobahőmérsékleten egy órán út kevertetjük. A toluolt vákuumban leszivatjuk és a maradékot kloroformban felvesszük, majd jéghideg nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 7
