180135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált 11-alkilén morfantridinek előállítására
180135 azin-l-il/-morfantxidin, cisz, txansz-ll-ciano-metilén-8-fluor-6-/4-metil-piperazin-l-il/-morfantridln, A találmány szexinti I általános képletü vegyületeket rendszerint sárgástól sárgáig terjedő színű kristály okiként kapjuk, és szokásos oldószerekből, előnyösen kevés szénatomos alkoholokból, például etanolból atkxlstályosltással vagy oszlopkrómatográfáiássál tisztíthatjuk. Szükség eseténaz egyes cisz- vagy transz-izomerekre való szétválasztást klórozott-szénhidrogénből, előnyösen metilén-kloridból vagy kevés szénatomos egyértékü alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból vagy telített cikloalifas szénhidrogénből, előnyösen ciklohexánból való frakoionált kristályosítással vagy os z lop-1er ómat ogr af álás sál, különösen kovasavgélen metilén-kloriddal vagy 99:1 - 85:15 térf ogatarányu metilén-klor id~metanol eleggyel hajtjuk végre. A frakoionált kristályosítást különösen előnyösen két oldószerrel végezhetjük. Az I általános képletü szabad, 6-szubsztituált 11-alkilén-morfantridineket szokásos módon lehet farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóikká alakítani, előnyösen úgy, hogy az oldathoz a megfelelő sav egyenértékű mennyiségét adjuk hozzá. A farmakológiailag elfogadható sav például sósav, maleinsav és metánszulfonsav lehet, vagy például a Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-5 /1977/ közleményben leírtak közül választhat ó. A farmakológiai kísérletek eredményei szerint a találmány szerinti vegyületek nyugtató, apomorfin-antagonisztikus, fájdalomcsillapító, rezerpin-antagonisztikus vagy antikolinerg hatásukra tekintettel neuroleptikus, nyugtató-, altató-, fájdalomcsillapító- vagy depresszióellenes szerként vagy Parkonson-kór ellen alkalmazhatók. A vegyületek hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk: 1. Nyugtató hatás 4x5 vagy 8x5 nőstény KMEI-egerekből álló csoportoknak a vizsgálandó vegyületet perorálisan adtuk be. Az uj környezet kiváltotta tájékozódási tulmozgékonyságot fényelektromos meghatározással a vegyületek beadasa után 50 perccel 50 percnyi időtartamig vizsgáltuk. ED 50 % értékként azt az adagmennyiséget határoztuk meg, ami a kezeletlen kontroli-állatokkal összehasonlítva 50 %-kal csökkenti a tájékozódási tulmozgékonyságot. 2. Fájdalom-.csillapitó hatás A fájdalomcsillapító /érzéstelenítő/ hatást D’Amour és Smith módszere /1941/ szerint az úgynevezett fókusz-sugár módszerrel határoztuk meg. Tiz nőstény NMFI-egérbői,álló csoportoknak a vegyületeket intrapexitoneálisan adtuk be. A beadás után 50 perccel váltottuk ki a fájdalomreakciót. Azt a reagálási időtartamot mértük, ami a fókuszba állitott fénynyalábbal való besugárzás alatt a farok elrántásáig telt el. ED 100 %-ként azt az'adagmennyis éget határoztuk meg, ami a kontroli-állatokkal összehasonlítva a reakcióidőt 100 %-kal meghosszabbította. 7
