180087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-tritil-imidazol- származékok előállítására
3 180 087 (I) általános képletű N-tritil-imidazol-származékok előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) általános képletú tritilkarbinol-származékokat — ahol Xj, X2, X3, n,, n2 és n3 jelentése a fenti — (IV) általános képletű foszforvegyületek — ahol A és B egymástól függétláftülliidroxil-, fenoxi- vagy 1—4 szénatomos álkoxi-Sésoportot jelent, míg R4 jelentése fenilvagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — jelenlétében reagáltatjuk a (III) képletű imidazollal. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata értelmében l-(/2-klór-fenil/-difenil-metil)imidazolt állítunk elő úgy, hogy az o-klór-benzotriklorid és benzol alumíniumklorid jelenlétében végrehajtott reakciója során képződő elegyet vízzel kezeljük, majd a kapott o-klór-fenildifenil-metanolt valamely (IV) általános képletű foszforvegyület jelenlétében imidazollal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű N-tritil-imidazol-származékok előállítása során a (II) általános képletű tritilkarbinol-származékokat általában 10—130 C°-on, előnyösen körülbelül 60—120 C°-on, megfelelő oldószer jelenlétében reagáltatjuk imidazollal. A reakciót (IV) általános képletű foszforvegyületek jelenlétében végezzük. A felhasznált imidazol mennyisége nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen járunk el azonban akkor, ha 1 mól (II) általános képletű tritilkarbinolszármazékra vonatkoztatva 1—3 mól imidazolt használunk fel. 1 mól imidazolra vonatkoztatva körülbelül 0,5—3 mól (IV) általános képletű foszforvegyületet juttathatunk a reakcióelegybe. A találmány szerinti eljárásban (IV) általános képletű foszforvegyületekként például trifenilfoszfitot, difenil-foszfitot, difenii-etil-foszforitot, dimetil-foszfitot vagy trietil-foszfitot használhatunk fel. A felsorolt foszforvegyületek közül az arilészterek a megfelelő alkilésztereknél nagyobb mértékben gyorsítják a reakciót. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen használhatunk fel trifenil-foszfitot vagy difenil-foszfitot. A B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű foszforvegyületek két tautomer formában fordulnak elő. E tautomerek a (IVa) és (IVb) általános képletnek felelnek meg — ahol A és Rt jelentése a fenti. Oltalmi igényünk mindkét tautomer felhasználására kiterjed. A találmány szerinti eljárásban oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt, halogénezett alifás szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklórmetánt, tetrahidrofuránt, metil-izobutil-ketont, dimetil-formnmidot, piridint, acstonitrilt vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű tritilkarbinol-szárrnazékok önmagukban ismert módon előállítható, ismert anyagok. Az I-(l-/2-klór-fenil)-difenil-metiI)-imidazolt (Klotrimazolt) a találmány értelmében előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az o-klór-benzotriklorid és benzol-alumíniumklorid jelenlétében végrehajtott Friedel—Crafts reakciója során képződő reakeióelegyet vízzel kezeljük, majd a kapott oklór-fenil-difenil-metanolt egy (IV) általános képletű foszforvegyület jelenlétében imidazollal reagáltatjuk. Az o-klór-benzol-triklorid és benzol Friedel— Crafts reakcióját szokásos módon hajthatjuk végre (Arzneim. Forsch. 22 (8), 1230 (1972). Egy előnyös eljárásmód szerint 1 mól o-klór-benzotriklorid és 1,1—2 mól alumíniumklorid benzollal készített elegyét körülbelül 40—80 C°-on, előnyösen körülbelül 60—80 C°-on tartjuk. A reakcióban felhasznált benzol mennyisége a felhasznál t alumíniumklorid mennyiségétől és a reakcióedény térfogatától függően változhat; előnyösen azonban, az alumíniumklorid súlyának 3—8- szorosát kitevő mennyiségű benzolt alkalmazunk. Az o-klór-fenil-difenil-metanol kialakítása során a Friedel—Crafts-reakdóban kapott reakeioelegyet 50 C°-tól az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten kezeljük vízzel. A felhasznált víz mennyisége nem döntő jelentőségű tényező; egy előnyös eljárásmód szerint azonban az alumink'mklorid súlyának legalább ötszörösét kitevő mennyiségű vizet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részleteser ismertetjük. 1. példa l-(0-klór-fenil-difenil-metil)-imidazol előállítása A. lépés: o-klór-fenil-difenil-metanol előállítása. Gömblombikba 380 ml benzolt mérünk be, és a benzolban 88 g alumíniumkloridot szuszpendálunk. A szuszpenzióba 2 óra alatt, 60 C°-on 138 g (0,6 mól) o-klór-benzotriklorid 145 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 600 ml vízbe öntjük. A lombikot 240 ml benzollal és 120 ml vízzel utánmossuk. A folyadékfázisokat egyesítjük, az elegyet 4 órán át risszafolyatás közben forraljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 400 ml vízzel mossuk, 6 g csontszénnel derítjük, és a csontszenet kiszűrjük. A benzolos szűrlet bepárlásakor kristályos maradék formájában 172,6 g (97,7%) o-klór-fenil-difenil-metanolt kapunk; op.: 88,5—91,50’. B. lépés: az O-klór-fenil-difenil-metanol tisztítása* 80 g, az A.-lépés szerint előállított c-klór-fenil-difenil-metanolt (op. : 88,5—91,5 C’) izopropanoloól átkristályosítunk. 71 g tiszta terméket kapunk; op. : 92—94 C°. Elemzés a C10H15OCI képlet alapján: számított : C: 77,41%, II: 5,13%, Cl: 12,03%; talált : C: 77,58%, H: 5,01%, Cl: 12,30%. C. lépés: l-(ú-klór-fenil-diíenil-metil)-imidazol előállítása. 15 ml piridin, 2,34 g difenilfoszfit, 0,68 g imidazol és 2,36 g, az A. lépés szerint előállított oklór-fenil-difenol-metanol elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A piridint csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
