180057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a racém izopropil-benziloxi- malonsav-monoetilészter resolválására
3 T (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,2-dioI- lal reagáltatjuk, a reakcióelegyből kristályos alakban kiváló (+)-izopropil~benziloxi-malonsavmonoetilészter-(+)-treo-l-p-nitrofenil-2-aminopropán-l,3-diol-sót elkülönítjük és ebből a sóból a (+)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert savval felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárásban rezolválószerként alkalmazott (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,2-diolt egyes racém karbonsavak rezol válására már korábban is alkalmazták, így Hegedűs B. és munkatársai [Helv. Chim. Acta 58, 147 (1975] a 3-(3,4-dihidroxifenil)-szerin, a 169 653 sz. jnagyar szabadalmi leírás pedig az N-acetil-p-klór-fenil-alanin (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,3-diollal történő rezolválását ismertetik. Az izopropil-benziloxi-malonsavmonoetilészter és ehhez hasonló szerkezetű vegyületek esetében való alkalmazása azonban eddig nem volt ismeretes, és így új az a felismerés is, hogy az izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter esetében ez a rezolválószer azzal a különleges és előre nem látható előnnyel jár, hogy — az eddig erre a célra alkalmazott rezolválószerekkel ellentétben — éppen a kívánt (+)-enantiomernek a sója közvetlenül kiválik a reakcióelegyből, mégpedig igen jó hozammal és igen tiszta állapotban. A racém kiindulási vegyületnek a (+)-treo-lp-amino-propán-1,3 diollal való reagáltatását célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A kívánt (+)-enantiomernek a rezolválószerrel képzett sója állás közben szobahőmérsékleten is jól kiválik; kívánt esetben a kristálykiválást hűtéssel is elősegíthetjük. A kapott sóból a (+)-enantiomert bármely ásványi savval felszabadíthatjuk; előnyösen foszforsavat használunk erre a célra oly módon, hogy a sót vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például dietiléter (vagy diklór-metán) és víz kétfázisú rendszerében kezeljük foszforsavval, amikor is a (+)-treo-l-pnitrofenil-2-amino-propán-l ,3-diol foszforsavas sója a vizes fázisban marad és abból közel kvantitatív kitermeléssel visszanyerhető, míg a felszabadított (+)-izopropil-benziloxi-malonsav-mono-etilésztert a szerves fázisból az oldat bepárlása útján különíthetjük el, igen jó termelési hányaddal. A találmány szerinti eljárásban rezolválószerként alkalmazott (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,3-diol ismert vegyület (például: 2 514 377 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), amely a klóramfenikol gyártása során közbenső termékként képződik és így nagyipari méretekben áll rendelkezésre. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 77,2 g (0,276 mol) racém izopropil-benziloximalonsav-monoetilésztert keverés közben 500 ml etilalkoholban oldunk, majd 58,45 g (0,276 mol) (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-l,3-propándiolt adunk hozzá. Néhány perc után az oldatból kristályok válnak ki. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, ezt követően a kristályokat szűréssel elkülönítjük, kevés hideg alkohollal mossuk és megszárítjuk. Maradékként 66,1 g mennyiségben kapjuk a (+)-izopropil- 5 -benziloxi-malonsav-monoetilészter (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,3-diollal képzett sóját (az elméleti hozam 98%-a); Op. 145-147°C [a] ~ = + 30,7= /c - 2, aceton/. 10 15 20 A kapott sóból 27 g-ot 120 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 50 g jeget adunk hozzá és keverés közben 9,7 ml foszforsavval savanyítjuk az elegyet. A szilárd fázis néhány perc után eltűnik. A vizes fázist elválasztjuk, 5 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 x 50 ml 2 N sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és kíméletesen bepároljuk. Ily módon 14,75 g (+)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert (az elméleti hozam 20 96%-a) kapunk; [«]— +8,1° (c = 5, etanol). Irodalmi érték: +8,2°. A két lépés együttes termelési hányada: 94%. 25 Amennyiben a (—)-enantiomert is ki kívánjuk nyerni, a fenti eljárás során kapott rezolválási anyalúgot és a mosó' folyadékot egyesítjük és bepároljuk. A 80 g szirupszerű bepárlási maradékhoz 360 ml diklórmetánt és 150 g jeget 30 adunk, majd keverés közben 30 ml tömény foszforsavat adunk az elegyhez. Néhány perc alatt az anyag oldatba megy; a szerves fázist elkülönítjük, a vizes részt 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 35 50 ml 2 N sósavval, majd semleges reakcióig vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárújuk és bepároljuk. Ily módon 35,4 g (—)-izoprop 1-benziloxi-malomsav-monoetilésztert kapunk . 40 2. példa: Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként etilacetátot használunk. A fentivel azonos anyagot kapunk 98%-os összkitermeléssel. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a racém izopropil-benziloxi-malon- 50 sav-monoetilészter enantiomerekre történő bontására és a (+)-enantiomer kinyerésére, azzal jellemezve, hogy a racém vegyületet poláros szerves oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholban vagy észterben (+)-treo-l-p-nitro-55 fenil-2-amino-propán-l,3-diollal reagáltatjuk, a reakcióelegyből kristályos alakban kiváló (+)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter- (+)-treo-l-p-nitrof enil-2-aminopropán-l ,3- diol-sót elkülönítjük és ebből a sóból a (+)-izo- 60 propü-benziloxi-malonsav-monoetilésztert savval felszabadítják, 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só képzését etanolban vagy etilacetátban 65 végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83. 30 774 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető : Ablaka István igazgató
