180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
3 180042 4 cillinen kívül azonban nem találtak más, megfelelő hatással rendelkező vegyületet. Ugyanakkor a benzilpenicillin-l,l-dioxid teljesen hatástalan volt. Legutóbbi vizsgálatok szerint a klavulánsav, Streptomyces clavuligerus által termelt ß-laktäm típusú vegyület jó ß-laktamdz-inhibitornak bizonyult. E vegyidet azonban kémiailag instabil. A találmány szerint előállított vegyületek a klavulánsavnál lényegesen stabilabbak. A találmány tárgya eljárás olyan új penicillin-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes szerként és ezenkívül a mikrobiális eredetű 3-laktamáz enzimeket gátló vegyületként használhatók fel. Ezek az új penicillin-származékok a 2,2-dimetiI-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékok és ezek in vivo könnyen hidrolizálódó észterei. A 3 197 466 és a 3 536 698 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint Guddal és munkatársai [Tetrahedron Letters 9, 381 (1962)] benzilpenicillin, és fenoximetil-penicillin 1,1-dioxidjait és ezek észtereit ismertetik. Harrison és munkatársai [J. of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976)] számos penicillin-1,1- -dioxidot és 1-oxidot ismertetnek, többek között metil-ftálimidopenicillinát-l,l-dioxidoí, metil-6,6-dibrómpenicillinát-l,l-dioxidot, metil-penicillinát-la-oxidot, metil-penicillinát-1 ß-oxidot, 6,6-dibróm-penicillánsav-la-oxidot és 6,6-dibróm-penicillánsav-l ß-oxidot. A találmány tárgya eljárás az I általános képletben bemutatott 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-2,2-dimetil-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol R1 hidrogénatom, 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 3-ftalidiicsoport. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek baktériumellenes hatásúak és felhasználhatók a ß-laktám típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásának fokozására. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a) egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X jelentése >S, =»S Ilii 0 vagy >-S— 0 képletű csoport, és R1 jelentése a fent megadott, vagy tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztítuált benzilcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, benzhídril-, 2,2,2-triklóretilcsoport, terc-butilvagy fenacilcsoport, oxidálószerrel, előnyösen káliumpermanganáttal vagy klór-perbenzoesavval reagáltatunk, majd szükség esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, a kapott I általános képletű 1,1-dioxid-származékból, ahol R1 tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzíl-, benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- vagy fenacilcsoport, lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 3-ftalidilcsoport, egy I általános képletű vegyület sóját, ahol R1 hidrogénatom, inert oldószerben, 0— 100 °C hőmérsékleten 3-ftalidilkloriddal vagy 3-ftalidilbromiddal reagáltatunk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1 —4 szénatomos)-alkilcsoport, egy olyan I általános képletű vegyület sóját, ahol R1 hidrogénatom, valamely R‘ fenti jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel, inert oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására egy bázissal reagáltatunk. Az előzőekben az I, a II és a III általános képletekkel megadott szerkezetű új vegyületeket a szabadalmi leírás során a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav — IVA képlet — származékainak nevezzük el. A IVA képleten a biciklikus alapvázhoz szaggatott vegyértékvonallal kapcsolt szubsztituensek a biciklusos váz síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenseket jelölik. Ezek a szubsztituensek a-konfigurációjúak. Ezzel szemben a kihúzott vegyértékvonallal a biciklusos alapvázhoz kötött szubsztituensek az alapváz síkja felett helyezkednek el. Ez utóbbiak B-konfigurációjúak. Abban az esetben, ha az I általános képletben R1 egy in vivo könnyen hidrolízálódó észterképző csoport, úgy az elméletileg egy R1—OH általános képletű alkoholból származik, így a —COOR1 általános képletű csoport az I általános képletben egy észtercsoport. Ezenfelül R1 olyan természetű, hogy a —COOR1 csoport in vivo könnyen hasad, amikor szabad karhoxilcsoport jön létre. Más szóval R1 olyan csoport, hogy ha az I általános képletű vegyületet (ahol R1 in vivo könnyen hidrolizálódó észterképzőcsoport) emlős vérhez vagy szövetbe adjuk, úgy olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R.1 hidrogénatom. A fentiekben jellemzett R1 csoportok jól ismertek a penicillin-kémiában. Ezek a legtöbb esetben növelik a penicillin-származék abszorpciós tulajdonságait. Ezenfelül az R1 csoportnak olyannak kell lennie, hogy az adott vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható legyen, továbbá, ha in vivo hasad, gyógyszerészeti szempontból elfogadható termék szabaduljon fel. A találmány szerinti eljárás során olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R1 előnyösen 3-ftalidil- vagy a X és a XI általános képleten megadott csoportok, ahol R3 és R4 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, továbbá, ahol R5 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint úgy állítjuk elő, hogy a II vagy a III általános képletű vegyületeket oxidáljuk. Az oxidációra a szulfoxidokat szulfonátokká való oxidáláskor használt ismert oxidálószereket használunk. Az oxidációt előnyösen fémpermangartátokkal, például alkálifém-permanganátokkal, alkáliföldfém-permanganátokkal, szerves peroxisavakkal, például szerves peroxi-karbonsavakkal végezzük. Előnyösen végezhetjük a reakciót például nátrium-permanganáttal, kálium-permanganáttal, 3-klórperbenzoesawal vagy perecetsavval. Ha egy II vagy III általános képletű vegyületet fémpermanganátot használva oxidálunk egy I általános képletű vegyületté, úgy a reakciót előnyösen megfelelő oldószerekkel készült reakcióelegyben, a permanganátra számítva 0,5 és 5 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1 mólekvivalens mennyiségű permanganát jelenlétében végezzük. Oldószerként olyan vegyületet használunk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékkel nem reagál; ilyen oldószer a víz. Adott esetben vízzel elegyedő, de a permanganáttal nem reagáló oldószerrel egészítjük ki a reakcióelegyet, előnyösen tetrahídrofuránnal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
