180041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású 2-(4-furoil-piperazin-1-il)-4-amino-6,7-dimetoxi kinazolin-származékok előállítására
teknek a készítésére, ahol R1 jelentése 2-furil-csoport, vagyis a 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-aminp-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására, amely prazosin néven ismert. Prazosinnak az embergyógyászatban való alkalmazását Cohen mutatja be a Journal of Clinical Pharmacology, 10 408 (1970) irodalmi helyen. A találmány tárgya tehát eljárás vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során a (II) képletű vegyületet R1M általános képletű vcgyületekkel reagáltatjuk és a kapott reakcióelegyet hidrolizáljuk. A (II) képletű vegyidet és az R'M általános képletű vegyületek közötti reakciót egy a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben folytatjuk le. Megfelelő oldószer minden olyan oldószer lehet, amely lényegében oldja vagy diszpergálja a reakcióban részt vevő anyagokat és nem hat ellentétesen azokkal és nem reagál a reakciótermékekkel. Ilyen oldószerek például a dietiléter, diizopropiléter, di-n-butil-éter, metilizobutiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter, dietilénglikoldimetiléter és az anizol; szénhidrogének, így a hexán, heptán, ciklohexán, 1-decén, benzol és a xilol, továbbá tercier aminok, így a trietilamin, valamint ezek elegyei. A reakció széles hőfoktartományban végrehajtható ugyan, előnyösen azonban —80 C° és 65 C° közötti hőmérsékleten vitelezzük ki a reakciót. Abban az esetben, ha R'Li általános képletű furillítiumot használunk, a különösen előnyös hőmérséklettartomány körülbelül -60 C°-tól -20 C°-ig terjed. A reakció teljes befejezéséhez szükséges idő különböző tényezőktől, így a (II) és R’M általános képletű reakciópartnerek természetétől függően változik, általában néhány perctől néhány óráig terjed. A szakember előtt ismert általában az, hogy alacsonyabb hőmérsékletek hosszabb reakcióidőket, míg magasabb hőmérsékletek rövidebb reakcióidőket igényelnek a reakció teljes befejezéséhez. A szakember előtt az is ismert, hogy a találmány szerinti eljárásnak ezt a lépését lényegében vízmentes körülmények között vitelezzük ki. A (II) képletű és az R'M általános képletű vegyületek reakciójánál egy közbenső termék keletkezik, amely könnyen hidrolizálható (I) általános képletnek megfelelő termékké. A reakció lefolyását az A) reakcióvázlat szemlélteti. A hidrolízis arra is szolgál, hogy elbontsa a maradék R'M általános képletű vegyületet. . A hidrolízist végezhetjük vízzel, amikor alkalikus elegy keletkezik, de elvégezhetjük a hidrolízist híg vizes savakkal is, igy sósavval, kénsavval, foszforsayval, ecetsavval, vagy savasan hidrolizáló vizes sóoldatokkal, az ammóniumklorid, ammóniumbromid, ammóniumdihidrogénfoszfát, diammóniumhidrogénfoszfát, nátriumdihidrogénfoszfát vagy trietilamin-hidroklorid vizes oldataival. A hidrolízist széles hőmérséklettartományban vitelezhetjük ki, előnyösen —20 C°-tól 100 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. Kényelem szempontjából a hidrolízist szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a hidrolízist szobahőmérsékleten hajtjuk végre, gyakran szükség van a reakcióelegy hűtésére a víz, a vizes sav vagy a vizes sóoldat bevitele esetén, mivel a hidrolizálási reakció egyes esetekben hőfejlődéssel jár. A hidrolizáláshoz szükséges idő természetesen a hőmérséklet növekedésével csökken. Szobahőmérsékleten 2 végzett hidrolízisnél a hidrolízis teljes befejezéséig néhány perctől körülbelül két óra hosszáig terjedő időre van szükség. A hidrolízis lényegében teljes befejezése után a reakcióelegyet a szakterületen jól ismert módon dolgozzuk fel. Abban az esetben például, ha savas hidrolízist alkalmazunk, a vizes réteget vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, amely a reakciónál használt oldószer vagy attól különböző oldószer lehet. Ilyen oldószerek a kloroform, metilénklorid, etilacetát, metiíizobütilketon és hasonlók. Az ilyen extrakcióval semleges terméket kapunk, amely híg vizes savban oldhatóv A vizes fázist ezután valamely alkalikus anyag, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy nátriumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és ismét extraháljuk. A kivonatokat kis térfogatra betöményítjük és a terméket valamely nem oldó szerves anyaggal, így heptánnal, hexánnal vagy petroléterrel kicsapjuk. A kicsapott terméket szűrőn összegyűjtjük és ismert hagyományos módszerekkel, így átkristályosítással vagy szilikagél-oszlopon való kromatografálással tisztítjuk. Az esetben, ha a hidrolízist egyedül vízzel végezzük, a keletkező elegy alkalikus lesz. A vizes réteget a fent említett oldószerek bármelyikével extrahálhatjuk és a terméket tartalmazó kivonatokat a savas hidrolízisre leírt módon feldolgozzuk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél a (II) képletű vegyülethez, ahol R2 jelentése —CN csoport, mólegyenértéknyi mennyiségű R'Li általános képletű reagenst alkalmazunk. Az R*M általános képletű vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti eljárásnál alkalmazunk, általában az R'X általános képletnek megfelelő halogén-vegyületekből állítjuk elő, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. A 3-bróm-furán-vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók. A 2-klór-furánt és a 2-bróm-furánt a megfelelő 5-halogén-furán-2-karbonsavakból kaphatjuk Shepard és mtsai által a Jour. Am. Chem. Soc., 52, 2083 (1930) irodalmi helyen ismertetett módon. A 2-jód-furánt Gilman és mtsai által a Jour. Am. Chem. Soc., 54, 733 (1932) folyóiratban leírt módon állítjuk elő. A 2-furil-nátriumot furánból és benzilnátriumból is előállíthatjuk Morton és mtsai által a Jour. Am. Chem. Soc., 68, 93 (1946) irodalmi helyen megadott módon. A 3-furil-nátriumot és a 2-furil-nátriumot általában úgy készíthetjük, hogy a megfelelő halogén-furánt, például a 3-bróm-furánt, fémnátriummal reagáltatjuk valamely közömbös oldószerben. A megfelelő furil-lítium-reagenseket halogén-furánokból, így 3-bróm-furánból vagy 2-bróm-furánból, és n-butil-lítiumból is előállíthatjuk. Az előnyös 2-furil-lítium-reagenst a legkönnyebben furánból és n-butil-lítiumból készítjük. A (II) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése —CN csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a) a megfelelő 1-helyettesített-piperazint 2-klór-(vagy 2-bróm-)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolinnal reagáltatjuk. Az utóbbi kiindulási anyagok előállítása a 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van leírva. Egy másik, ab) módszer szerint is előállíthatjuk a (II) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése —CN csoport, 2-(l-piperazinil)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolinból, mely a 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon készíthető, és brómciánból. Abban az esetben, ha az a) módszert használjuk, akkor az 1-helyettesített-piperazint, amelyet kereske-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
