180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására
3 180009 4 zetű bármely nitrogénatomon vagy a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oxigénatomon lehetnek és ezek a módosulatok kisebb vagy nagyobb mértékben lehetnek jelen, és egymás között dinamikus egyensúlyi állapotban vannak. Továbbá bizonyos esetekben az R1 szubsztituens optikai és/vagy sztereoizomeriát hoz létre. Mindezeket a formákat az említett leírásokban foglalt találmányok felölelik. Az 1 421 970 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő 3 933 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az I általános képletű vegyületekhez hasonló II általános képletű 8-azapurin-6-on-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat írják le. Ebben a képletben R2 hidroxilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—10 szénatomos alkoxi- vagy alkiltiocsoportot, R3 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10—10 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, és ezek egy vagy több hidroxil-, fenilvagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoporttal lehetnek helyettesítve vagy R3 3—8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben egy vagy több 1—6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal, vagy nitro- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent és R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10—10 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, amelyet egy vagy több hidroxil-, fenil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituáltak vagy R4 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent vagy az -NR3R4 csoportot 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos csoportot jelent, amely a nitrogénatomon kívül egy vagy több további heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz és egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, például piperidino-, 1-pirrolidinil- vagy morfolino-csoport lehet, és R3 hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent. A 841 181 számú belga szabadalmi leírásban és az ennek megfelelő 4 039 544 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az I és II általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű 8-azapurin-6-onszármazékokat, nevezetesen a III általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat ismertetik. Ebben a képletben R6 alkiltio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R6 halogénatomot, hidroxil-, alkil-, fenilalkil-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-, alkoxialkoxi-, fenoxi-, aralkoxi-, például fenilalkoxi-, hidroxialkil-, alkanoil-, trifluormetilvagy medléndioxi-csoportot vagy két alkil-, fenil-, alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoporttal, például fenilszulfonil-csoporttal vagy egy alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoporttal, például fenilszulfonil-csoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent, m1 értéke 1 és 4 közötti egész szám, és m2 értéke 1 és 4 közötti egész szám, és m1 +m2 összege legfeljebb 5. Ha m1 értéke 1-nél nagyobb, akkor az R7 jelű szubsztituensek különbözőek vagy előnyösen azonosak lehetnek. Ha m2 értéke 1-nél nagyobb, akkor az R7 jelű szubsztituensek azonosak vagy különbözők. Az utóbb említett leírásokban a III általános képlettel kapcsolatosan közük, hogy az alkiltio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, alkoxikarbonil-, fenilalkil-, aralkoxi-, alkanoil- és hidroxialkil-csoportokban levő alkilcsoportok 1—6 szénatomosak, az alkoxialkoxi-csoportban mindegyik alkilcsoport 1—6 szénatomos, az alkoxicsoportok 1—10 szénatomosak, az alkeniloxi- és alkiniloxi-csoportok 2—10 szénatomot tartalmaznak és az aminoszubsztituenseken levő fenilcsoportok egy vagy több halogénatomot, például fluor- klór- vagy brómatomot vagy 1— 6 szénatomos alkil- és alkoxicsoportokat tartalmazhatnak, az aralkoxi-szubsztituensek arilcsoportjai, például fenilcsoportjai egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és 1—6 szénatomos alkil- és alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, és az amino-szubsztituenseken az arilszulfonil-csoportok arilrészei, például fenilcsoport egy vagy több 1—6 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot tartalmazhatnak. Az alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkeniloxi- és alkiniloxi-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az I, II és III általános képletű 8-azapurin-6-on-származékoknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, különösen szövethez rögzített antitesteknek specifikus antigénekkel való kölcsönhatására létrejött légzőszervi bántalmak, például allergiás hörgőasztma kezelésére használhatók. Azt találtuk, hogy ha az I általános képletben R1 a későbbiekben ismertetett nitrogéntartalmú csoportokkal meta-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, akkor az I, II és III általános képletű vegyületektől eltérő, új vegyületekhez jutunk, amelyek az I, II és III általános képletű 8-azapurin-6-on-származékokhoz hasonló értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és számos tekintetben ezeket felülmúlják. Találmányunk tárgya tehát eljárás a IV általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ebben a képletben R8 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi- vagy propoxicsoportot és R9 cianocsoportot vagy V, VI, VII, VIII vagy IX általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben R10, R13 és R14 egymástól függelenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 2— 6 szénatomos alkanoil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, például acetil-, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot, R10 cianocsoportot is, Ru hidrogénatomot vagy cianocsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, például acetil-, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot, R'2 hidrogénatomot vagy ha R11 hidrogénatom, akkor R12 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, például metoxikarbonil-csoportot jelent, vagy R11 és R12 együtt —(CqH2q)— általános képletű, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-láncot alkothat, ahol q értéke 3 és 6 közötti egész szám, például trimetiléncsoportot, R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportot, és Y1 oxigén- vagy kénatomot jelent Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R9 olyan V általános képletű csoportot jelent, ahol R10 és R11 különbözők, geometriai izomerek. Az R8 és R9 jelű csoportok optikai izomériát is létrehozhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
