180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
180002 egyes rákos sejtjeihez, melyeket így mellékhatás nélkül támadnak. Különös jellemzője a találmány szerinti eljárásnak, hogy annak révén oly módon kötődik az ösztradiolvegyületekhez a klórambucil, hogy az ösztradiol-vegyület aktív helyei továbbra is aktívak és a klórambucilszármazék is megtartja daganatellenes aktivitását. Előnyösen az eljárás során az ösztradiol 3-helyzetű hidroxil-csoportját acil-oxicsoporttá alakítjuk, pl. íxnzoil-, acetil-, propionil- vagy butiril-oxicsoporttá. Ez az acil-oxicsoport élő szervezetben könnyen alakul hidroxilcsoporttá és alkalmas arra, hogy a sejtekben a receptorokhoz kötődjön. A találmány szerint az új klórambucil-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a klór-ambucilt valamely ösztradiol-17-(w-halogénalkanoát)-tal kapcsoljuk öszsze. Az ösztradiol-17-(co-halogén-alkanoát) előállítására optimális pl. a monobróm-acetil-bromid, monokiór-acetil-klorid, monoklór-ecetsav, monobróm-ecetsav, stb. A találmány szerint egy (II) vagy (III) általános képletű kötőágensből és az ösztradiolból vagy 3-acilezett ösztradiolból először egy módosított ösztradiolt vagy acilezett ösztradiolt készítünk, majd ezt reagáltatjuk a klórambucillal. A kötőágens az ösztradiol vagy 3-acilezett ösztradiol nem aktív helyzetével reagál és így (VI) általános képletű észtert kapunk, mely képletben B jelentése olyan ösztradiol- vagy 3-acilezett ösztradiol-gyök, amelynél eltávolítottuk a 17-helyzetű hidroxilcsoportot és X jelentése halogénatom. Ezután az észter halogénatomja reagál a klórambucillal és az (I) általános képletű klórambucil-származékot kapjuk. Ezt a folyamatot részletesebben is ismertetjük : A kötőágenst, pl. monobróm-acetil-bromidot oldószerben reagáltatjuk az ösztradiol vagy 3-helyzetben acilezett ösztradiol 17-helyzetű hidroxilcsoportjával. Az oldószer lehet pl. széntetraklorid, kloroform, tetrahidrofurán (THF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetilformamid (DMF), piridin vagy aceton. A reakcióterméket ezután reagáltatjuk a klórambucillal. Oldószerként pl. DMSO-t, DMF-t, piridint, toluolt, széntetrakloridot, kloroformot, THF-t alkalmazhatunk. A klórambucil alkalmazható savalakban vagy fémsó-alakhan, pl. ezüstsóként vagy alkálisóként. Mindkét reakció hőmérsékleti tartománya általában —30 °C-tól 100 °C-ig terjed, előnyös a —10 °C-tól 80 °C-ig terjedő tartomány. A reakcióidő általában 0,5 és 74 óra közötti. A reakcióterméket alkalmas módszerrel tisztítjuk és így kapjuk az (I) általános képletű klórambucil-származékot. A találmány szerint előállított klórambucil-származékban levő ösztradiol-komponens 3-helyzetű hidoxilcsoportját acilezhetjük akár a klórambucillal való reakció előtt, akár utóbb, bár előnyösebbnek tartjuk rz ösztradiol előzetes acilezését. Az acilezett termékkel való reagáltatást az alábbiak szerint foganatosítjuk. Az ösztradiol 3-helyzetű hidroxilcsoportja alkalifémhidroxiddal reagál oldószerben, pl. THF-ben és átalakul nátrium-oxi- vagy kálium-oxicsoporttá, majd a reakciótermék tovább reagál egy acil-kloriddal, mely lehet pl. benzoil-klorid, acetil-klorid vagy propionil-klorid és így nyerjük a 3-acilezett ösztradiolt. Ezután a kötő-3 ágenst, pl. monobróm-acetil-bromidot, reagáltatjuk a 3-acilezett ösztradiol 17-helyzetű hidroxilcsoportjával, oldószerben, mely lehet pl. DMSO, DMF, pridin, aceton vagy THF. A 17-helyzetben módosított 3-acilezett 5 ösztradiolt ezután oldószerben reagáltatjuk a klórambucillal. Az oldószer lehet DMSO, DMF, piridin, toluol, széntetraklorid, kloroform, vagy THF. A reakció hőmérsékleti tartomány általában —30 °C és 100 °C, előnyösen —10 C és 80 CC közötti. A re- 10 akcióidő rendszerint 0,5 és 74 óra közötti. A reakcióterméket megfelelő módszerrel tisztítva kapjuk az (I) általános képletű klórambucil-származékot. A továbbiakban a találmány szerinti eljárás néhány foganatosítási módját példák kapcsán ismertetjük rész- 15 letesebben; a találmány nem korlátozódik e példákra és a reakciók feltételeit eltérően is megválaszthatjuk szükség szerint. Már említettük, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű klőrambucil-származékok a klór- 20 embucii és valamely ösztradiol- vagy 3-acilezett ösztradiol-vegyület konjugátumai. Ezt a termékek elemzése, olvadáspontja, IR spektruma, UV spektruma, NMR-, TLC-, tömegspektruma igazolta. Az akut toxieitás vizsgálata, a vegyületeknek ösztro- 25 générzékeny sejtekbe való bevezetése és a daganatellenes hatás vizsgálata során bebizonyosodott, hogy a találmány szerint előállított új klórambucil-származékok mérgező hatása szembetűnően cskély és ugyanakkor feltűnően nagy az ösztrogénérzékeny sejtekhez való kötő- 30 dési hajlamuk és daganatellenes hatásuk. A találmány szerint előállított klórambucil-származékok különösen hatékonyak ösztradiol-érzékeny rákos szövetek, sejtek megtámadásában, így alkalmazhatók az emlőrák és a prosztata rák, a méhbelhártya rákos 3.1 megbetegedése, továbbá a májtumor és a strúma kezelésére. A találmány szerint előállított klórambucil-származékok hatékonyak továbbá gyomorrák, végbélrák, gégerák, nyelőcsőrák, tüdőrák, bőrrák és leukoszarkóma esetében és jelentősen kisebb toxieitás mellett, mint 43 az ismert rákellenes gyógyszereké, beleértve a klórambucilt mint olyant is. A találmány szerint előállított klórambucil-származékok ugyan egyben ösztradiol-származékok is, mégsem lép fel az a speciális szexuális funkció, mely önmagára az 45 ösztradiolra jellemző. Ennek okát még nem látjuk tisztán. Úgy véljük, hogy e funkció létrejöttében a szokásos receptor-felfogáson alapuló gyógyászati hatáson túlmenően ismeretlen mechanizmus is szerepet játszik. A találmány szerint előállított klórambucil-származé- 50 kok gyógyszerkénti alkalmazásához a beadható gyógyszerkészítmények (kompozíciók) az ismert daganatellenes gyógyszerek hagyományos előállítási módszereivel készíthetők. A találmány szerint előállított klóramkudl-szá rmrzi- 55 kok a kívánt alakban készíthetők ki, injekcióként, szájon át beadható készítményként, végbélkúpként, kenőcsként. Szájon át beadható szilárd halmazállapotú készítmény esetén (tabletta, granulátum, por, kapszula), a formulázás során hozzáadható a hatóanyaghoz kötő- 60 anyag, hígító-, töltő-, kenőanyag, olaj, felületaktív anyag, szétesést elősegítő anyag. Szájon át beadható folyadék esetén a készítmény lehet vizes szuszpenzió, olajos szuszpenzió, oldat, szirup vagy rázókeverék. Végbélkúp esetén alkalmazhatunk hidrofób vagy hidrofil 65 bázist és stabilizátort, szétoszlató szert vagy színező 4 2
