179990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polopeptidek előállítására
19 179990 20 71. lépés [A=D-Tyr(Me)j 4,85 g (6,69 millimól) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-OMe és 120,7 millimól hidrazinhidrát 150 ml metanollal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten 5 állni hagyjuk. A hidrazidot víz hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük és metanol-víz elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 91,1%. Op.: 129—131 C°. RfD 0,79, RfE 0,60, RfF 0,68, RfH 0,73, RfQ 0,77. 10 72. és 73. lépés [A =D-Tyr(Me)] A 60. és 61. lépés szerint járunk el. A termék metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 152— 154 C°-on olvad, kitermelés: 23,8%. Op.: 152—154 C°. 15 RfA 0,67, RfB 0,68, RfC 0,58, RfD 0,59, RfH 0,50, RfK 0,94, RfQ 0,35. 74. lépés 20 1,8 ml (18 millimól) klórhangyasavetilésztert keverés és hűtés ( —15 C°) közben 5,99 g (20 millimól) Z-D-Phe-OH és 2,2 ml (20 millimól) N-metil-morfolin 60 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk. 2 perc elteltével 4,8 g (20 millimól) H-MeLeu-OMe. HBr és 25 2,8 ml (20 millimól) trietilamin 20 ml dimetilformamiddal képezett —15 C°-ra előhűtött oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 C°-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Kitermelés: 30 7,54 g (90%). Olaj. 75. lépés A katalitikus redukciót 5 súly%-os palládium/szén 35 katalizátor jelenlétében, 1 ekvivalens sósavat tartalmazó metanolban 3 órán át végezzük. 76. lépés ^ 16,02 g (43,2 millimól) Z-Tyr(Bu£)-OH-t és 13,15 g (40,0 millimól) H-D-Phe-MeLeu-OMe.HCl-t a 74. lépésben leírt módon kapcsolunk. A terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluáló- 45 szerként kloroformot és 5 tf% metanolt tártál mazó kloroformot alkalmazunk. Kitermelés : 60%, olaj. RfG 0,48, RfP 0,71, RfQ 0,73.-- Z 50 77. lépés 6,52 g (9,76 millimól) Z-Tyr(Bul)-D-Phe-MeLeu-OMe és 97,6 millimól hidrazinhidrát 50 ml metanollal képezett oldatát egy éjjelen át állni hagyjuk. A metanolt vá- 55 kuumban eltávolítjuk, a hidrazidot metanol-éter elegyből kristályosítjuk, 1 : 1 tf-arányú metanol-víz eleggyel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 5,2g (80%). Op.: 135 C°. RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, RfH 0,79, RfQ 0,73. 60 78. és 79. lépés A 60. és 61. lépés szerint járunk el. A feldolgozás során a terméket etilacetáttal kicsapjuk, szűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 58,5%. Op.: 145—148 C°. RfD 0,72, RfF 0,40, RfH 0,53, RfQ 0,18. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű polipeptidek és humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben A jelentése D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(Bul), D-Phe, D-Ala vagy D-Trp; B jelentése Leu vagy MeLeu; E jelentése Azgly és F jelentése amino-csoport; vagy A jelentése Azgly vagy Azala; B jelentése Leu; E jelentése közvetlen kötés és F jelentése etilamino-csoport), azzal jellemezve, hogy a) valamely megfelelő védett, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő polipeptidből (ahol A, B, E és F a fenti jelentésű) egy vagy több szokásos peptidvédőcsoportot eltávolítunk — előnyösen hidrogenolízissel vagy savas kezeléssel; vagy b) valamely —Glu-OH, —Glu-His-OH, —Glu-His-Trp-OH, —Glu-His-Trp-Ser-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr- A-B-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH vagy —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH általános képletű vegyületet vagy megfelelő aktivált származékát valamely H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, Ft-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F vagy H-Azgly-NH2 általános képletű vegyülettel vagy megfelelő aktivált származékával reagáltatunk a peptid-kémiában használatos kapcsolási reakció szerint (mely képletekben A, B, E és F a fenti jelentésű), majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval történő reagáltatással humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, E és F jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy a humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. 7 db képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.613.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
