179989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intravénás beadásra alkalmas, R-(+)-1-(1-fenil-etil)-1H-imidazol-5 karbonsav-etilészter tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
3 179989 4 leírt készítmény etomidát-szulfátot tartalmaz foszfát pufferben, amelyhez 4,2% glükózt adnak. A készítmény fiziológiailag elfogadható, de nem nagyon stabil, mert az etomidát savas vizes közegben gyorsan hidrolizál. A készítmény idő előtti elkészítése sem nagyon könnyű, mert igen kis mennyiségű etomidát-szulfát feloldását kívánja nagy mennyiségű pufferben. Ilyen körülmények között igen nehéz megállapítani, hogy a szilárd anyag teljes mértékben feloldódott-e a közegben. Ezen felül, nehéznek bizonyult a teljesen pormentes 'etomidát-szulfát előállítása, pedig nyilvánvaló, hogy ehhez a készítmény-típushoz ez elengedhetetlen. Nem praktikus az etomidát-szulfát vizes közegű, pufferrel tovább hígítható koncentrátumainak előállítása sem, mert ezek az előbb említett okokból nem stabilak. A találmány olyan etomidát-tartalmú készítmények előállítására vonatkozik, amelyek intravénás adagolásra alkalmasak és csak minimális mennyiségben tartalmaznak szerves oldószert. A találmány szerinti eljárás könynyen és gyorsan végrehajtható. Közelebbről, a találmány olyan etomidát-tartalmú infúziós folyadék előállítására vonatkozik, amely egy fiziológiailag elfogadható infúziós folyadékot tartalmaz, amelyhez etomidát-hidroklorid vagy -hidrobromid 80— 99,8 súly% etanolt tartalmazó közeggel készült tömény oldatát adjuk. A találmány céljaira előnyösen alkalmazható, fiziológiailag elfogadható infúziós folyadékok előnyösen a vérrel izotóniás folyadékok, így például a standard fiziológiailag elfogadható konyhasó- és glükóz-oldatok és ezek elegyei. Bár az etomidát hidrobromid-sója is egészen elfogadható, a hidroklorid-só használata előnyösebb. Az etomidát-hidrokloridon vagy -hidrobromidon kívül a közeg természetesen további oldószereket és/vagy olyan anyagokat is tartalmazhat, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a készítmény hatékonyságát és stabilitását, és továbbra is megengedik, hogy a készítmény fiziológiás folyadékokkal hígítható legyen. Bár a víz jelenléte meggyorsítja az etomidát hidrolízisét az oldatban, és ezáltal negatívan befolyásolja a termék stabilitását, azt találtuk, hogy a készítmény maximálisan 20 súly% mennyiségben tartalmazhat vizet. Előnyösebb azonban, ha víztartalma ennél alacsonyabb, előnyösen 5 súly% alatti, egy különösen előnyös foganatosítási mód esetében pedig 0,5 súly% alatti mennyiségű vizet alkalmazunk. A legelőnyösebb azonban, ha a közeg abszolút etanol. Az etomidát koncentrációja az intravénás beadásra alkalmas készítményekben tág határokon belül változhat, az infúzió gyakoriságától és a speciális körülmények által megszabott szükséges dózistól függően. Általában 0,05—6 mg etomidát/ml koncentrációk bizonyultak megfelelőnek az etomidát-bázisra számítva. A hatóanyag koncentrációja az etanolos oldatban általában legalább tízszer nagyobb, mint az intravénás készítményben, hogy az intravénás készítményben az etanol koncentrációját a fiziológiailag elfogadható tartományban tudjuk tartani. Találmányunk további részleteit a következő példával szemléltetjük, anélkül, hogy a példára kívánnánk korlátozni. Példa AJ Etomidát-hidroklorid 250 mg etomidát bázis/2 ml koncentrációjú etanolos oldatának előállítására (A oldat) 143 g etomidát-hidrokloridot, amely 125 g bázisnak felel meg, keverés közben feloldunk abszolút (99,8%-os) etanolban. Az oldatot 1,2 mikron pórus-méretű membrán-szűrőn pormentesre szűrjük. Az oldatot ezután 0,2 mikron pórus-méretű membrán-szűrőn átszűrve tovább sterilizáljuk, és 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk és 120 °C-on 20 percen át sterilizáljuk. B) Etomidát-tartalmú infúziós folyadék előállítása Az oldat 1 ml-ére számítva 1 mg etomidátot tartalmazó infúziós folyadékot készítünk úgy, hogy a fenti A oldalt 2 ml-nyi mennyiségét 250 ml fiziológiás konyhasó- vagy glükóz-oldathoz adjuk. A kapott készítmény alkalmas intravénás beadásra. Összehasonlító példa A találmány szerinti készítményeket nefelometriásan összehasonlítottuk a technika állása szerint ismert, etomidát-tartalmú készítményekkel. A következő összetételű készítményeket vizsgáltuk: A) készítmény: etomidát bázis 60%-os vizes propilén-glikol oldattal készült 20 mg/ml koncentrációjú oldata (ismert): B) készítmény: etomidát-hidroklorid abszolút etanollal készült, szabad bázisban kifejezve 125 mg/ml koncentrációjú oldata. Mindkét készítményt 0,5, illetve 4,5 mg/ml bázis koncentrációjúra hígítottuk 0,9%-os vizes nátrium-klorid oldat segítségével. Az oldatokat 300 nm és 400 nm hullámhosszaknál, ahol az etomidát nem abszorbeál, nefelometriás vizsgálatnak vetettük alá. Ugyanezt az eljárást megismételtük a tiszta oldószerekkel is, és meghatároztuk a készítmények és az oldószerek esetében regisztrált relatív szórt fény intenzitásban mutatkozó különbségeket. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Végkoncentráció =0,5 mg/ml Végkoncentráció=4,5 mg/ml Készítmény m .. = 300 nm =400 nm =300 nm = 400 nm résszéîesség 4x2,5 nm résszélesség 4X10 nm résszélesség 4x2,5 nm résszéîesség 4 X10 nm résszélesség 4x2,5 nm résszélesség 4X10 nm résszélesség 4x2,5 nm résszélesség 4X10 nm A B 26 (0,01)a 7 (0,01) ii(D 4(1) 4 (0,1) 0 (0,1) 21 (1) 0(1) 350 (1) 18 (0,1) b 95 (1) b 26 (0,1) b 152(1) a A zárójelben a berendezés beállított relatív érzékenységét adjuk meg. b Hígításra szuszpenzió keletkezik, és így a túl nagy szórt fény intenzitás miatt nem lehet értékelhető mérést végezni. Egy óra alatt teljes csapadékkiválás figyelhető meg.
