179986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo- triazin- származékok előállítására
7 179986 8 I. táblázat Dózis, mg/kg, p.o. Teszt-vegyület beadása után eltelt órák száma O1 1 0,5 1 1.0 j 1,5 1 3,0 1 6,0 1 22 Vérnyomás, % (Hgrnm) 1,0 135 ±1,3-2,2 ±1,5-3,2 ±2,8-2,2 ±1,5 —3.2 ±3,8-3,2 ±2,6-3,2 ±2,1 3,0 135 + 1,3-8,2 ±5,7-9,2 ±6,4-8,2 ±6,3-8,2 ±5,5-10,2 ±3,5-8,0 ±3,0 10,0 135 ±1,3-15,2 ±3,4-18,2 ±3,8-20,2 ±5,0-22,2 ±6,4-15,2 ±5,5-13,2 ±4,0 30,0 135 ±1,3-21,2 ±1,3-22,2 ±2,3-26,2 ±1,9-21,2 ±3,7-18,2 ±4,4-13,8 ±1,5 Szívfrekvencia % 1,0 80 ±1,8 2,2 ±3,2 3,0 ±2,3 1,8 ±3,0 3,8 ±2,2 7,0 ±6,3 14.8 ± 9,9 3,0 80 ±1,8 21,8 ±10,1 27,0 ± 14,6 26,2 ± 14,3 29,0 ±13,6 43,4 ± 16,3 51,0 ±7,9 10,0 80 ±1,8 56,2 ±6,1 56,5 ±5,6 62,5 ±5,0 65,8 ±6,3 60,5 ± 14,7 69,2 ±2,3 30,0 80 ±1,8 72,2 ±7,7 71,0 ±9,6 71,0 ±9,6 72,2 ±6,9 73,4 ±7,5 57,0 ±9,8 1 Bázisérték II. táblázat Dózis, mg/kg, p.o. Vérnyomás, Szívfrejcvencia, ‘ °/o..... Hatás időtartama órában 1,0-15,0% +7,2% 24 3,0-21,6% +7,1% 24 10,0-32,8% +22,1% 24 30,0-45,0% +26,5% 24 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Iners hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony alakban (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmőzisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás mellett általában kb. 10—500 mg, míg i. v. adagolás esetében kb. 1—50 mg. A fenti értékek azonban csupán tájékoztató jellegűek és a mindenkor alkalmazandó dózis az adott eset súlyosságától és az orvos előírásaitól függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A megadott olvadáspontok nem-korrigált értékek. 1. példa 75 g (0,337 mól) 2,4-diamino-6-diallilamino-sz-triazin-3-oxidot 800 ml metilénkloridban szuszpendálunk és keverés közben 0 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten egyidejűleg 180 ml (0,346 mól) 20%-os toluolos foszgénoldatot és annyi 10%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá 45 C°-on, hogy a pEl 7 és 7,5 közötti érték legyen. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd metilénklorjdot és metanolt adunk hozzá a kiváló termék feloldása céljából. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on 211—213 C°-on olvad. Kitermelés: 74,5 g (90°/„). 2. példa 6 g (0,016 mól) dietil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 120 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 20 percen át 140 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta etil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 172—174 C°-on olvad. Kitermelés: 3,1 g (57%). A fenti eljárással analóg módon 4,4 g (0,013 mól) dimetil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4- -dikarbamát-3-oxidból kiindulva 184—185 C°-on olvadó metil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3- -a]-sz-triazin-7-karbamátot (kitermelés: 47%) és 5,9 g (0,014 mól) diizobutil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 160—162 C°-on olvadó izobutil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált dietil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állítjuk elő : 5,0 g (0,0225 mól) 2,4-diamino-6-diallilamino-sz-triazin-3-oxidot 200 ml metilénklorid és 20 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk és 0 C°-on keverés közben 8 ml (0,084 mól) klórhangyasavetilésztert 25 ml metilénkloridban adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C°-on 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátri-25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
