179980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szteroid-spiro- oxazolidinon- származékok előállítására
3 179980 4 letű vegyületen, ahol Rt—R4 jelentése a bevezetőben megadott, R6 hidrogénatomot, X oxigénatomot, az R5 szubsztituens-pár két metil-csoportot és R5 egyike a A4 kettőskötés része, a másik Rj egy hidrogénatomot jelent, mimellett a C9 és C10, valamint a Cn és C12 atomok között is lehet kettőskötés, klóranillal vagy diklór-dicián-benzokinonnal a 6(7) helyzetben egy további kettőskötést hozunk létre és/vagy a C6—C7 kettőskötésre kívánt esetben egy 1—3 szénatomszámú alkilmerkaptánt vagy egy 2—4 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálunk, és kívánt esetben a fenti a) vagy b) eljárás valamelyike szerint előállított olyan I általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom és R]—R6 a bevezetőben megadott jelentésű, egy megfelelő hidroxilamin-származékkal olyan I általános képletű oxim-származékká alakítunk, ahol X jelentése hidroxiimino- vagy 2—4 szénatomszámú karboxi-alkoximinocsoport. Egy előnyös kiviteli mód szerint metilhalogenidként metiljodidot, bázikus reagensként pedig alkálialkoholátot, mint például kálium-terc-butilátot alkalmazunk. Az x, p-telítetlen-3-oxo-szteroid-17-spiro-oxazolidinon-típusú vegyületeknek — melyek adott esetben további konjugált kettőskötést vagy kettőskötéseket is tartalmazhatnak — a találmány szerinti eljárással alacsony hőmérsékleten — előnyösen —30 C alatt — végrehajtott metilezése [b) eljárásváltozat] 2,2-dimetíl-A4-származékokhoz vagy 2,2-dimetil-A4- és 2,2,4,4- -tetrametil-A5-származékok keverékéhez vezet. Az alacsony hőmérsékleten végzett metilezések előnyös oldószereként étertípusú (mint például tetrahidrofurán) oldószereket használhatunk. Az a, ß-telitet!en-3-oxo-szteroid-17-spiro-oxazolidinonokat szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten metilezve [a) eljárásváltozat] főtermékként 4,4-dimetil-A5-származékok keletkeznek. E reakciókat előnyösen 0° és +20 °C közötti hőmérsékleten, például terc-butilalkoholban hajtjuk végre. A metilezési reakciók során kapott termékeket a szokásos módszerekkel (mint például vízreöntés, extrakció) különíthetjük el. A keveréket többek között frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel választjuk szét. Az alacsony hőmérsékleten [b) eljárás] végrehajtott metilezéssel kapott 2,2-dimetil-A4-termékekben adott esetben egy másik kettőskötés utólag is kiépíthető. A találmány szerinti b) eljárás során kapott 2,2-dimetil-3-oxo-szteroid-4-én-17-spiro-oxazolidinonoknál például benzokinon-származékkal végzett oxidációval a C6—C7 kettőskötés alakítható ki. Benzokinon-származékként előnyösen klóranil vagy diklór-dicián-benzokinon használható. 19-Nor-2,2-dimetil-3-oxo-4-én-szteroidok esetén a C9—C10 és Cu—C12 kettőskötéseket a vegyület már a metilezést megelőzően is tartalmazza, de a kettőskötések a metilezést követően is bevihetők. Ehhez a szteroidkémiában ismert módszereket lehet alkalmazni (lásd pl. Fried, J., Edwards, I. A.: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1., Van Nostrand Reinhold Comp., New York, 1972; 266. és 314. oldal). A találmány szerinti eljárás részét képezik azok az átalakítások is, melyekkel a C7 atomra kéntartalmú szubsztituenst viszünk be. E származékokat előnyösen a b) eljárás változat során kapott 2,2-dimetil-3-oxo-szteroid-4,6-dién-17-spiro-oxazolidinonokból merkaptán vagy tiol-karbonsav addíciójával állítjuk elő. Az addíció a reagens feleslegében történő hevítéssel történik. Merkaptánok addíciója esetén célszerű a reakció során bázikus katalizátort — mint például piperidint — is alkalmazni. Ugyancsak a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak azok az átalakítások is, melyek során a metilezett spiro-oxazolidinonokból oxim-származékot készítünk. Az aximképzést a 3-oxo-szteroid és a megfelelő hidroxilamin-só savmegkötő jelenlétében történő hevítésével végezzük. E reakció előnyös kivitelezési módja szerint savmegkötőként nátriumacetátot használunk, és ilyenkor alkohol—víz-oldószerelegyben dolgozunk, vagy piridint használunk, mely egyben a savmegkötő szerepét is betöltő jó oldószer. Előnyös oxim-származékok a karboxi-alkoxamin-sókkal előállítható 3-(karboxi-alkoximino)-spiro-vegyületek, melyek puffer oldatokban oldódnak, illetve melyekből ekvivalens lúggal a megfelelő sók képezhetők. Ezáltal a kiindulási vegyület terápiás szempontból fontos vízold hatósága javul. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit és ezek előállítását a 864 689 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti. A vegyületek aldoszteron-antagonista hatását patkányokon C. M. Kagawa módszerével [C. M. Kagawa és mások, J. Pharmacology Exp. Ther., 126, 123 (1959)] vizsgáltuk. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A, tesztanyaggal történő kezeléssel’* egyidőben aldosZferon-hátást pótló dezox ikortikoszteronacetátot (DOC A) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+- és K+-tartalmat. Re'erens anyagként 480 [xg/állat p. o. Spironolactont ( 17a- karboxietil-17 (j-hidroxi-7a-acetiltio-androszt-4-én-3-on-lakion) használtunk. A kiértékelést a Na+xlO log—~rr— értékek alapján végeztük. IC"1-A kapott eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be. A DOCA mineralokortikoid hatását néhány vegyület jelentősen gátolja. Különösen előnyös hatásúnak bizony iltak az alábbi vegyületek: 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)], 13 ß-etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),l 1-trién-l 7[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)], 13ß-etil-4,4-dimetil-3-oxo-gon-5-6n-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]. E vegyületek a referens anyaggal (Spironolacton) azonos, vagy annál jobb aldoszteron-gátló hatást mutatnak, és meglepő módon hormonális hatásokkal nem rendelkeznek. A hiperaldoszteronizmus kezelésében eddig alkalmazott vegyületek, mint pl. a Spironolacton azzal a jelentős hátránnyal rendelkeznek, hogy mellékhatásként bizonyos szexuálspecifikus hatásokkal rendelkeznek, melyek a szokásos hosszantartó terápiás kezelés során előbb vagy utóbb zavaróan hatnak. Különösen nemkívá latosak azok a zavarok, melyek az ismert antialdoszteron-preparátumok antiandrogén illetve gesztagén hatására vezethetők vissza. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiandrogén hatását módosított Dorfman módszerrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 W»>*
