179978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített hidrazinszármazékok előállítására
3 179978 4 felszabadult bázist a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülönítjük. Bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogénkarbonátjait, továbbá ammónia vizes oldatát alkalmazhatjuk. Különösen előnyös a lúgosltás céljára a vizes ammóniaoldat alkalmazása. Az I általános képletű vegyületek igen jelentős kemoterápiás hatással rendelkeznek: így pl. alacsony koncentrációban gátolják humán- és növénypatogén fonalas és sarjadzó gombák, valamint egysejtűek növekedését, és gátolják az R-faktoros fertőző rezisztencia átvitelét. Ugyanakkor toxicitási adataik is kedvezőek. A találmány szerinti vegyületek kemoterápiás hatékonyságát az 1.2- bisz-{l-[l-(4-klórfenil)]-2-nitroetil}-hidrazin és az 1.2- bisz-{l-[l-(4-klórfenil)]-2-nitroetil}-l-metil-hidrazin példáján szemléltetjük. A gombaellenes hatást mélykultúrában, a Vidal-féle sorozathígításos módszerrel (Wallhäuser, K. H. és Schmidt H. : Sterilisation, Desinfektion, Konservierung, Chemotherapie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967, 421. o.) vizsgáltuk 100—0,4 mcg/ml koncentrációtartományban, és meghatároztuk a minimális gátló koncentráció (MGK) értékét, összehasonlító anyagként humánpatogén gombák esetében Clotrimazolt [l-(0- -klórtritil)-imidazol] (Bayer-EGYT), míg növénypatogén gombák esetében Mankoceb-et (cink-mangán-etilén-bisz-ditiokarbamát) használtunk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. I. táblázat MGK [mcg/ml] A vegyület neve növénypatogén gombák humánpatogén (fonalas) (sarjadzó) fonalas gombák l,2-Bisz-{l-[l-(4--klórfenil)]-2--nitroetilj-hidrazin 3,1—25 3,1—12,5 1,6—3,1 l,2-Bisz-{l-[l-(4--klórfenil)]-2--nitroetil}-l-metil-hidrazin 6,2—12,5 3,1—25 6,2 Clotrimazol 0,4—100 0,1—100 0,4—12,5 Mankoceb 6,2—12,5 3,1-6,2 0,8—6,2 Az egysejtűekre gyakorolt hatást Schnitzer, R. J. et al. módszerével (Experimental Chemotherapy, I. kötet, 294. o. Academie Press, New York, 1963) mértük, és meghatároztuk a minimális letális koncentrációt (MLK). Összehasonlító anyagként Hexetidint [l,3-bisz-(2-etilhexil)-5-amino-5-metil-hexahidropirimidin] használtunk. A kísérletek eredményeit a II. táblázatban tüntetjük fel. II. táblázat A vegyület neve MLK mcg/ml • KP' mól/I l,2-Bisz-{l-[l-(4-klórfenil)]-2--nitroetil}-hidrazin 1,56 0,39 1,2-Bisz- (1 -[1 -(4-klórfenil)]-2--nitroetil}-1 -metil-hidrazin 0,78 0,34 Hexetidin 6,25 2,00 Az R-faktoros fertőző rezisztencia átvitelének gátlását Mándi I. és Béládi I. módszerével [Acta Microbiol Hung. 21, 385—389 (1974)] vizsgáltuk, és meghatároztuk az R-faktor átvitel frekvenciájának csökkenését a hatóanyag csökkenő koncentrációjának függvényeként, összehasonlító anyagként Nalidixinsavat (l-etil-1,4- -dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav) használtunk. Eredményeinket a III. táblázatban szemléltetjük. III. táblázat A vegyület neve Koncentráció [mól Ai ter] 5 * 10-5 2,5 • IO-6 1,25- IO-5 6 * IO“5 1,2-Bisz-{1-[1--(4-klórfenil)]-2-nitroetil}-hidrazin í 1,2-Bisz-{1-[1--(4-klórfenil)]-2-nitroetil}-l--metil-hidrazin 2 1 1 Nalidixinsav — 2 1 1 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely I általános képletű helyettesített hidrazin származékot nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas, közömbös hígítószerekkel és/vagy hordozókkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük: 1. példa 1.2- Bisz-{l-[l-(4-klórfenil)]-2-nitroetil}-hidrazin előállítása 12 g l-(4-klórfenil)-2-nitro-etilént [Chem. Abstr. 57, 164 507 (1962)] 100 ml etanollal 60 C°-ra melegítünk, hozzáadunk 2,26 ml 72%-os vizes hidrazinhidrátot, és az elegyet 75 C°-on keverjük 1 órán keresztül. A kapott oldatot ezután 1 órán át szobahőfokon, majd 2 órán át olvadó jéggel hűtve keverjük. A kivált kristályos anyagot szívatással szűrjük, etanollal mossuk és szobahőmérsékleten megszárítjuk. Kinyert mennyiség 8,7 g. Az anyalúgból további 2,1 g anyagot különítünk el. Hozam: 10,8 g (82,8%). 1.2- bisz-{l-[l-(4-klórfenil)]-2-nitro-etil}-hidrazin. Etanolból átkristályosítva az anyag 106—108 C°-on olvad. 2. példa 1.2- Bisz-{l-[l-(4-klórfeniI)]-2-nitro-etil}-l-metil-hidrazin előállítása 3,7 g l-(4-klórfenil)-2-nitro-etilént 25 ml etanollal 80 C°-ra melegítünk, hozzáadunk 5 ml etanolban oldott 0,93 g 1-metil-hidrazint és 2 órán keresztül keverjük; eközben az elegy szobahőmérsékletre hűl le. Az oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
