179972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrobenzoxocin- és cisz-hexahidro- dibenzo-piranon- származékok előállítására
179972 4 létében, mintegy —30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten; 0,5—10 perc reakcióidőt alkalmazva (II) általános képletű vegyületet, 0,5—8 óra reakcióidő esetén pedig (I) általános képletű vegyületet kapunk. A találmány előnyben részesített eljárása szerint 4- (l -hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-1 -ont 5-(l ,1 -dimetil-heptil)-rezorcinnal reagáltatunk ón(IV)-klorid jelenlétében és így 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A találmány eljárása szerint a 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-ont körülbelül ekvimoláris menynyiségű (III) általános képletű 5-szubsztituált rezorcinnal kondenzáljuk katalizátor jelenlétében. A fenti általános képletekben R jelentése 5—10 szénatomszámú alkilcsoport. Alkalmas 5—10 szénatomszámú alkilcsoport például az n-pentil-, 1,1-dimetil-pentil-, n-hexil-, 1-etil-hexil-, 1,2-dimetil-heptil-, l-etil-2-metil-hexil-, 1,2,3-trimetil-heptil-, n-oktil-, 1-metil-nonil- és n-decilcsoport. így a találmány szerinti eljárásban szokásosan használt, jellemző 5-szubsztituált rezorcinok közé tartozik az 5- (n-pentil)-rezorcin, 5-(l ,2-dimetiI-heptil)-rezorcin, 5-(l-etil-2-metil-butil)-rezorcin vagy5-(n-oktil)-rezorcin. A találmány kényelmes eljárásról gondoskodik (I) általános képletű dl-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9- -on-származékok előállítására. A használt „cisz”-megjelölés a dibenzo-piranon-vegyület 6a- és lOa-helyzetű hidrogénatomjainak egymáshoz viszonyított térhelyzetére vonatkozik. így „cisz”-vegyületeknek azokat az (I) általános képletű dibenzo-piranonokat nevezzük, ahol a 6a- és a 10a-hidrogénatomok a molekula síkjának azonos oldalán helyezkednek el. A „cisz”-megjelölés legalább két izomert foglal magában. Közelebbről úgy a 6a-hidrogénatom, mint a 10a-hidrogénatom a molekula síkja felett helyezkedhet el, ebben az esetben abszolút konfigurációjuk 6a ß és 10a ß. De a 6a-hidrogénatom és a 10a-hidrogénatom a molekula síkja alatt is elhelyezkedhet, ekkor abszolút konfigurációjuk 6a« és 10aa. Az alábbiakban a 6a-hidrogénatom és a 10a-hidrogénatom abszolút konfigurációját nem jelöljük meg; azonban érthető módon a „cisz”-megjelölés kiterjed a fenti általános képletű vegyületek különböző tükörképi izomerjeire, valamint az ilyen tükörképi izomerek dl-keverékeire. Például a találmány szerint előállított 6a,10a-cisz-vegyületbe beleértendő a 6a«,10a«-izomer, valamint a 6aß,10aß-izomer, vagy e tükörképi izomerek keverékei. A tükörképi izomerek ilyen keverékét szokványos módon dl-keverékként jelöljük meg; e keverék a találmány szerinti eljárás szokásos terméke. A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy körülbelül ekvimoláros mennyiségű (III) általános képletű 5-szubsztituált rezorcint és 4-(l-hidroxi-l-metiI-etil)-3-ciklohexén-l-ont elegyítünk egymással közömbös szerves oldószerben, bór-trifluorid vagy ón(IV)-klorid jelenlétében. Az eljárásban szokásosan használt közömbös szerves oldószerek közé tartozik a diklór-metán, kloroform, 1,2-dibróm-etán, l-bróm-2-klór-etán, 1,1-dibróm-etán, 2-klór-propán, 1-jód-propán, klór-benzol, bróm-benzol és 1,2-diklór-benzol; aromás oldószerek, mint benzol, toluol és xilol; és éterek, mint dietil-éter, metil-etil-éter, dimetil-éter és diizopropil-éter. Előnyben részesített közömbös szerves oldószerek például a halogénezett szénhidrogének és az aromás oldószerek. A reakcióhoz előnyösen ón(IV)-klorid katalizátort 3 alkalmazunk. Ha kondenzációs katalizátorként bór-trifluoridot használunk, úgy azt általában a kereskedelemben kapható dietil-éterát komplex formájában alkalmazzuk. A reakcióban ekvimoláris, vagy mintegy 0,1— 5 mólfeleslegű katalizátort használunk a rezorcin és a ciklohexenon reagensek mennyiségére vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárást körülbelül —30 °C és 100 °C, előnyösen mintegy —25 °C és 40 °C, különösen körülbelül —25 °C és +25 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Például rezorcint, mint 5-(n-pentil)-rezorcint körülbelül ekvimoláris vagy kis feleslegű (0,1—0,5 mólfelesleg) 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-onnal keverünk el oldószerben, mint benzolban. Mintegy 0,1—5 mólfeleslegben katalizátort, mint bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk hozzá. A reakciót körülbelül —25 °C és 50 °C között hajtjuk végre; a reakció körülbelül 0,5—8 óra alatt teljesen lezajlik és (I) általános képletű 3-n-pentil-hexahidro-dibenzo-piranon képződik. Hosszabb reakcióidő sem tűnik károsnak az eljárás szempontjából és szükség esetén ilyet alkalmazunk. A reakciót 0,5—10 perc reakcióidő után leállítva (II) általános képletű n-pentil-benzoxocin terméket kapunk. Ha a fenti reakciókörülmények között az 5-szubsztituált rezorcin és a ciklohexenonszármazék közötti reakció teljesen végbemegy, a dl-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,6,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on termék egyszerű módon izolálható a reakciókeverék vizes savval és/vagy vizes bázissal, majd vízzel való mosása útján. A szerves oldószer-fázist elválasztjuk és az oldószert — például lepárlással — eltávolítjuk. A reakciókeverék mosására szokásosan használt savak közé tartozik a híg vizes sósavoldat és a híg vizes kénsavoldat, például 0,5—6 n vizes savak. Szokásosan használt vizes bázis például a 0,1—1,0 n nátrium-hidroxid-oldat, valamint a telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat. Ha már a reakcióterméket az oldószer eltávolítása után izoláltuk, általában nincs szükség további tisztításra, bár a termék oldószerekből, mint n-hexánból és ciklohexánból szükség esetén átkristályosítható. A találmány szerint előállított termék szinte kizárólag az l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6a-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on dl-cisz-izomerjéből áll, bár általában kevés dl-transz-izomer is kimutatható. A keverékben jelenlevő transz-izomert tisztítás útján nem szükséges eltávolítani, mivel az (I) általános képletű dl-cisz-hexahidro-dibenzo-piranont általában tiszta dl-transz-izomerré alakítjuk át alumínium-halogeniddel kezelve, az alábbi részletesebb leírás szerint. Az ilyen átalakítást szükség esetén in situ hajtjuk végre, ekkor nincs szükség az (I) általános képletű vegyület izolálására. A találmány szerinti cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranonok akkor keletkeznek, amikor a rezorcin és a ciklohexenon közötti reakciót mintegy 0,5—8 óráig végezzük. Ha a reakciót 0,5—10 perc múlva leállítjuk, benzoxocin terméket kapunk. Például 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-ont rezorcinnal, mint 5-(l,2-dimetil-heptil)-rezorcinnal oldószerben, mint benzolban, ón-tetraklorid jelenlétében mintegy 2 percig reagáltatva benzoxocint, éspedig (II) általános képletű 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,2-dimetil-heptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocint kapunk. A reakció leállítása céljából a reakciókeveréket egyszerűen vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
