179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
17 179971 18 cseppenként hozzáadjuk 10 ml 3 mólos metilmagnézium 10 ml száraz dietiléterrel készített és visszafolyatás közben forralt oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet keverjük és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml 0,1 n sósavoldattal hígítjuk, amelyet jeges fürdőben 0 °C-ra hűtöttünk le. A reakcióelegy savasságát 1 n sósav cseppenkénti hozzáadásával pH=5- re állítjuk be. A szerves réteget ezután elkülönítjük és a vizes réteget 50 ml friss dietiléterrel extraháljuk. A szerves adagokat ezt követően egyesítjük és 100—100 ml vízzel kétszer és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 804 mg fehér habot kapunk. A habot szilikagéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, az eluálást 2%-os diklórmetános acetonitrillel kezdjük, majd fokozatosan 3%-os diklórmetános acetonitrilig jutunk el és ezzel fejezzük be. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ugyanazt az alkotót tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk desztillációval. Ily módon 649 mg fehér habot kapunk. A habot hexánból kikristályosítjuk és így ( ±)-6a,lla-transz-l,10a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10ß-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,l la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op.: 113—115 °C. U V(CHjOH):Xmaí 208 (e=50 187); H1 NMR(CDC13): 8 1,20 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 402 (M+). Analízis C26H4203 képletre : számított : C 77,56% ; H 10,52% ; talált: C 77,62%; H 10,33%. 10. példa A 9. példa szerint előállított nyers termék további kromatográfiás szétválasztása olyan frakciókat ad, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen olyan komponenst tartalmaz, amely különbözik a 9. példa szerinti terméktől. Az ilyen frakciókat egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk azokból. Ily módon 56 mg (±)-dl-6a,lla-transz-l,10ß-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10a-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. H1 NMR (CDCI3): 8 4,95 (s, 1H); 8 1,19 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H). Tömegspektrum a C26H4203 képletre: számított : 402,31338; talált: 402,31316. 11—12. példa (± )-6a,lla-transz-l,9«-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9 ß-trimetil-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-1,9 ß-dihidroxi-3-(l, 1 -dimetilheptil)-6,6,9a-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpirán 9,7 ml három mólos metilmagnéziumbromid oldathoz, amelyet 20 ml dietiléterben keverünk és visszafolyatás közben melegítünk, 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 957 mg ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 40 ml dietiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet keverjük és 12 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml jeges vízbe öntjük. Ezután 1 n sósavoldatot adunk a hideg, vizes reakcióelegyhez avégett, hogy annak pH-ját 7-re állítsuk be. Ezt követően a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50 ml friss dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 943 mg átlátszó olajat kapunk. Az így képződött olajat acetonitrilből és diklórmetánból kikristályosítjuk, ily módon fehér színű kristályos terméket kapunk, amely ( ±)-6a,lla-transz-l,9a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9ß-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt képvisel. Op.: 155,5—157 °C. UV(CH3OH):Xmax 209 (e=44 012); H' NMR (CDCI3): 8 4,91 (s, 1H); 8 1,17 (s, 6H); 8 0,82 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 402 (M+). Analízis C26H4203 képletre: számított: C 77,56%; H 10,52%; talált: C 77,29%; H 10,28%. A fenti kristályosításból származó szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, az eluálást 5%-os diklórmetános metanol-oldattal végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a kívánt komponenst tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 50 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely ( ± )-6a,l la-transz-l,9ß-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9a-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán. UV (CHjOH): Xmax 209 (e=44 012); H' NMR (CDC13): 8 6,04 (s, 1H); 8 1,18 (s, 6H); 8 0,84 (t, 3H). Tömegspektrum C26H4203 képletre: Számított: 402,31338 talált: 402,31316. 13. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3- -(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ci klohepta[d] pirán ( +)-6a,lla-transz-l,9a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9 ß-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a megfelelő 9ß-hidroxi-9oc-metil-vegyület 50: 50 arányú elegyének 100 mg mennyiségét feloldjuk 100 ml benzolban, amely 100 mg p toluolszulfonsavat tartalmaz. Az oldatot keverjük és visszafolyatás közben melegítjük egy Dean Stark-féle csapdával felszerelt edényben a víz eltávolítása érdekében. A reakcióelegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafclyatás közben és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyet kétszer mossuk 50—50 ml vízzel, egyszer 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és egyszer 25 ml telített konyhasó-oldattal. A szerves réteget elkülönítjük és szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással eltávo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
