179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG §IJIBÄ©ÄLI#§I LEÍRÁS 179971 Bejelentés napja: 1979. III. 8. (El—844) Elsőbbsége: 1978. III. 9. (884 883) Amerikai Egyesült Államok Nemzetközi osztályozás: NSZO3 C 07 D 311/94 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. V. 28. ■ Szabadalmi Tár J HIVATAL Megjelent: 1984. V. 31. Feltalálók: Archer Robert Allen kutatóvegyész, Indianapolis, Indiana, McMillan Moses William szerves vegyész, Vicksburg, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás gyógyászatilag hatékony benzocikloheptapirán-származékok előállítására 1 A találmány gyógyászatilag hatékony benzocikloheptapirán-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány közelebbről oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok előállítására terjed ki, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben Z egy két szénatomos alkilénlánc, amely helyettesített vagy helyettesítetlen és telített vagy telítetlen lehet. A találmány magában foglalja továbbá e benzocikloheptapirán-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Ezek a gyógyszerkészítmények a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. A Cannabis sativa L. hatóanyagokkal szerkezetileg rokon vegyületeknek tulajdonítható jelentős biológiai hatások nagymérvű érdeklődést ébresztettek és kutatásra ösztönöztek az utóbbi néhány évben. Számos kémiai módosítás rendkívül hatásos, a kannabinoid családhoz tartozó, vegyület kidolgozásához vezetett. Ezek a vegyületek klinikailag nagyon hasznosak. A 3,928.598, a 3,944.673 és a 3,953.603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak számos olyan hexahidrodibenzo[b,d]piránt írnak le, amelyek különösen hasznosak a szorongásos, különböző fájdalmakban szenvedő és depressziós betegek kezelésénél. Ilyen vegyületek előállítására szolgáló új módszereket foglalt össze Archer munkatársaival együtt a J. Org. Chem.. 42, 2277 (1977) irodalmi helyen. Miközben a szintetikus kémia nagy területet szentelt a gyógyászatilag hatásos dibenzo[b,d]piránok helyettesítésbeli módosításainak, addig csak nagyon kis mérvű 2 kémiai kutatás irányult az ilyen vegyületek triciklusos alapgyűrűire vonatkozó szerkezeti módosításokra. Egyes B-gyűrűs homokannabinoid-származékok, így a dibenzo[b,d]oxepinek, szintézisét mostanában Matsu- 5 moto és mtsai. tárgyalták a Med. Chem., 20, 25 (1977) folyóiratban, valamint Freedman írta le a 3,859.306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Hasonlóan 5- vagy 6-tagú C-gyűrűs benzopirántípusú vegyületeket említenek a 2,972.880, a 4,051.152, 10 a 4,007.207 és a 4,025.630 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad olyan 6,6,7- -triciklusos vegyületek előállítására, amelyek szerkezetileg hasonlók a dibenzo[b,d]piránokhoz és rendkívül ha- 15 tásosak gyógyászatilag, ugyanakkor nem okoznak olyan káros mellékhatásokat, amelyek gyakran észlelhetők a hagyományos marihuána-típusú vegyületeknél. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepto[d]piránok 20 előállítására, ahol R2 valamely 5—10 szénatomos alkil-csoport, R3 metil-csoport, és Z (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol 25 R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, R5 hidrogénatom vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R6 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. 30 Az eljárásra az jellemző, hogy valamely (II) általános 179971
