179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
13 179970 14 majd 0-tól 4%-ig növekvő mennyiségben metanolt is tartalmazó kloroformmal eluáljuk az oszlopot. Ily módon tisztított D-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolint nyerünk, op.: körülbelül 178—180 C° (bomlik), termelés: 25,6 g. Analízis : számított: C 62,96; H 7,23; N 7,77; S 8,85; talált: C 62,66; H 6,94; N 7,46; S 9,04. 25 g metil-merkaptánt feloldunk 200 ml dimetil-acetamidban, az oldatot jeges fürdőben körülbelül 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és részletekben hozzáadunk 14,4 g nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió formájában). A metil-merkaptán ily módon nyert nátrium-sójának szuszpenzióját ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd lassan hozzáadagoljuk 10,9 g D-6-n-propil-8ß-meziloxi-metil-ergolin 60 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. Etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a fenti reakcióban keletkező D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerjük, amelynek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egyetlen fő foltot mutat. Op.: 206—209 C° (bomlik), termelés: b,9 g. Ezt a nyersterméket tovább tisztíthatjuk oly módon, hogy 100 ml metanolban szuszpendáljuk, az elegyet felforraljuk, és a forrásban tartott oldathoz hozzáadjuk 1,6 ml metán-szulfonsav 10 ml metanollal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet lehűlni, ennek során a D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-metänszulfonát kikristályosodik. Lehűtés után a terméket kiszűrjük, ily módon 6 g fenti sót nyerünk, op. : körülbelül 255 C° (bomlik). Analízis : számított: C 58,50; H 7,36; N 6,82; S 15,62; talált: C 58,45; H 7,39; N 6,92; S 15,62. 2. példa D-6-n-propil-8 ß-metoxi-metil-ergolin 8,4 g, az 1. példában leírt módon nyert D-6-n-propil-8 ß-meziloxi-metil-ergolin, 50 ml 40%-os metanolos N,N,N-trimetil-N-benzil-ammónium-metiIát-oldat és 200 ml dimetil-acetamid elegyét nitrogén atmoszférában körülbelül 1 és egynegyed órán át forraljuk. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata a kiindulási anyag foltján kívül egy fő foltot mutat. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos részt leválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 5,00g D-6-n-propil-8 ß-metoxi-ergolint nyerünk, op. : 223—226 C° (bomlik). A termék metánszulfonsavas sóját az 1. példában leírt módon állítjuk elő, ezt a sót etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át, op.: 202—204 C°, termelés: 4,09 g. Analízis : számított: C 60,89; H 7,66; N 7,10; S 8,13; talált: C 60,60; H 7,79; N 7,18; S 8,08. 3. példa D-6-n-propil-8ß-hidroxi-metil-ergolin 9,25 g D-8ß-metoxi-karbonil-ergolin 100 ml piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 ml propionsav-anhidridet, majd l órán át kévértetjük. Utána az elegyet 5%-os vizes ammópium-hidrpxidoldatba öntjük, és 2 liter vízzel hígítjuk. Az elegyet be: hűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon D-6-n-propionil-8 ß-metoxi-karbpnil-ergolin( nyerünk, op. : 260—263 C° (bomlik), termelés : 9,30 g. Analízis: számított: C 69,92; H 6,79; N 8,58; talált C 70,14; II 6,99; N 8,73%. 9,8 g Q-6-n-propionil-8ß-metoxi-karbonil-ergo!in 1000 ml tetrahjçlro-furánnal készült szuszpén?iójahpz jeges-vizes hűtés közben részletekben hozzáadunk 5 g lítium-alumínium-hidridet. Utána az elegyet hagyjak szobahőmérsékletre melegedni, majd körülbelül J6 órán át nitrogén-atmo.szférában forraljuk. Ezután köpilheljil 0 C° hőmérsékletre hűtjük, és a fölös litjurn-aíumítiiiimi-hidridet és a jelenlevő fémorganikus vegyületekét étíl-acetát, etanol és víz egymás utáni hozzáadásával elbontjuk. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes részt kloroform és izopropanol elegyével többször jcirázzuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítve telített vizes nátrium-kiorid-oldattál mossuk, majd megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a márácjékot metanolból átkristályosítjuk. Üy módon 4,75 g D-6-n•propil-8ß-hidroxi-metil-ergolint nyeriink, op.: 174— 176 Ç°. A terméket metanolból még egyszer átkristályosítva op.-ja 176—178 C°-ra emelkedik. Analízis : számított: C 76,02; II 8,51; N 9,85; talált: C 75,73; H 8,33; N 9,63. Ezt a vegyületet a mezil-észtçrén át átalakíthatjuk a megfelelő, az 1. példában leírt 8 ß-metilmerkapto-metilszármazéfcká, vagy a megfelelő, a 2. példában leírt 8ß-metoxi-metíl-származékká. 4. példa D-6-allil-8ß-metilmerkapto-metii-ergolin 2 g D-8 ß-metoxi-karbonil-ergolin 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,7 g kálium-karbonátot, majd 0,71 ml allil-bromidot, és az plegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten kevértetjük körülbelül 3 és fél órán át. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egyetlen, magasra futó fő foltot mutat. Az elegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes ná,trium-kloriddal mossuk, és mçgszàritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ^desztilláljuk, ás a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Üy módon 570 mg D-6- -allil-8ß-metoxi-karbonil-ergolint nyerünk, op.: 146— 148 C°. Analízis: számított: C 73,52; H 7,14; N 9,03; talált: C 73,27; H 7,24; N 8,97. 4,8 g D-6-allil-8ß-metoxi-karbonil-ergolint feloldunk 50 ml dioxán és Í00 ml metanol elegyében, hozzáadunk 5 g nátrium-bórhidridet, és az elegyet körülbelül 2 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
