179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
29 179970 30 3. táblázat Vegyület neve Ki» nanomól D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát 3 ± 1 D-6-n-propil-8-metilmerkapto-metil-8--ergolén-maleát 2 D-6-n-propil-8 ß-metil merkapto-metil-9- -ergolén 2 ■ D-2-br0m-6-n-propil-8ß-metilmerkapto--metjl-ergolin-mezilát 3 D-6-allil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát 5 D-6-etil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát 3,5 D-6-n-propil-8ß-metoxi-metil-ergolin-mezilát 10 Korábban leírt vegyületek D-6-metil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát 13 D-6-metil-8 ß-metoxi-metil-ergolin-mezilät 75 D-6-metil-8ß-metilmerkapto-metil-9-ergol0n 6 D-2-kl0r-6-metil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin-mezilát 6 A II általános képletű vegyületeknek, és különösen a D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolinnak meglepő módon a legtöbb ergolin- és ergolén-származékkal ellentétben nem szerotonin antagonista, hanem szerotonin agonista hatása van. Ha a II általános képletű vegyületeket a prolaktin kiválasztás gátlására vagy a Parkinson-szindróma kezelésére akarjuk használni, akkor valamely találmány szerinti ergolin-, 8-ergolén- vagy 9-ergolén-származékot, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját emlősöknek testsúlykilogrammonként 0,01 mg és 15 mg közötti dózisban adjuk. A D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolint 0,01 mg/kg és 0,5 mg/kg közötti dózisban alkalmazzuk. Előnyösen orálisan (szájon át) adagoljuk ezeket a vegyületeket. Ha ezeket a vegyületeket parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) akarjuk adagolni, akkor előnyösen a szubkután (bőr alá adott) adagolási módot alkalmazzuk, valamely alkalmas, a szakemberek előtt ismeretes gyógyszerformában. A parenterális adagolás más útjai, így az intraperitoneális, intramuszkuláris (izomba adott) vagy intravénás (vénába adott) úton adva e vegyületek ugyancsak hatásosak. Különösen az intravénás és az intramuszkuláris adagolás esetén előnyösen e vegyületek vízoldható gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk. Orális alkalmazás céljaira az I általános képletű vegyületeket, vagy a szabad bázis, vagy ezek valamely sója formájában alkalmazzuk, ezeket keverhetjük a gyógyszerkészítésben szokásos kísérő anyagokkal, és tablettákká préselhetjük, vagy két, összetolható félből álló zselatin kapszulákba tölthetjük őket. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a II általános képletű, ahol R1 jelentése etil-, n-propil- vagy allilcsoport ; Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport ( > S02); X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom; és a pontozott vonal azt jelenti, hogy a jelzett helyen adott esetben egy kettős kötés lehet, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű, ahol Q jelentése valamely alkálifémmel vagy kvatemer ammonium csoporttal lehasadni képes csoport ; X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom; és R2 jelentése hidrogénatom, etil-, n-propil- vagy allilcsoport; vegyületet tetszés szerinti sorrendben az alábbi reagensekkel feagáltatjuk: ' 1. valamely alkilezőszerrel, ha a III általános képletben R2 jelentése hidrogénatom; 2. egy R3—Y—CH3 általános képletű, ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfonilcsoport ( >■ S02); és R3 jelentése valamely alkálifém vagy kvaterner ammóniumcsoport; vegyülettel; 3. valamely halogénezőszerrel, ha a III általános képletben Xjelentése hidrogénatom; és 4. kívánt esetben olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 propilcsoport és a hattagú heterogyűrű telített, ha a III általános képletben R2 jelentése allilcsoport, és/vagy a 8,9- vagy 9,10-helyzetben egy kettőskötés van a molekulában, valamely hidrogénezőszerrel, előnyösen katalitikusán hidrogénezést végzünk; és bármely fenti módon kapott II általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése kénatom, azt kívánt esetben első lépésben szulfinil-, majd a második lépésben szulfonilcsoporttá oxidáljuk; és az így nyert II általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Q jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy valamely szulfoniloxicsiport, például metánszulfoniloxi-, etánszulfoniloxi- vagy propánszulfoniloxicsoport, és X és R2 a fenti. 3. Az 1. igénypont 2. pontja szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan R3—Y—CH3 általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R3 jelentése N,N,N-trimetil-N-benziI-ammóniumcsoport és Y jelentése ugyanakkor oxigénatom. 4. Az 1. igénypont 2. pontja szerinti eljárás foganatosítási módja a D-6-n-propil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a D-6-n-propil-8 ß-meziloxi-metil-ergolint a metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk. 5. Az 1. igénypont 2. pontja szerinti eljárás foganatosítási módja a D-6-n-propil-8ß-metoxi-metiI-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a D-6-n-propiI-8ß-meziloxi-meíil-ergolint N,N,N-trimetil-N-benzil-ammónium-metiláttal reagáltatjuk. 6. Az 1. igénypont 2. pontja szerinti eljárás foganatosítási módja a D-6-allil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a D-6-allil-8 ß-meziloxi-metil-ergolint a metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont 2. pontja szerinti eljárás foganatosítási módja a D-6-etil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a D-6-etil-8 ß-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
