179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

11

179967

12

4. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}--7-amino-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-Formamido-cefalosporánsavat (3,0 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazöl-5-tiolt (2,4 g; 20 millimól) 50 ml

1,2-diklór-etánban keverünk és 7 órán át visszafolyatás közben forralunk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szilárd piros gumiszerű anyag válik ki. A terméket a 7-formilcsoport eltávolítása útján a következőképpen azonosítjuk:

Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot 25 ml metanolban és 2,8 ml tömény sósavoldatban oldjuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Utána az oldatot vízzel 50 ml-re hígítjuk és trietil-amin hozzácsepegtetésével a kezdeti 0,9 pH-t 3,6-ig növeljük. A kivált világosbarna kristályokat leszűrve, vízzel mosva és szárítva 2,10 g (64% kitermelés) terméket kapunk. Az NMR-spektrum azonos a vizes közegben végzett szubsztitúció útján kapott hasonló termékével.

NMR (D20, NaHCOj):

8 3,65 (q, 2, 2-C/72, JAB=16,5 Hz),

4,08 (s, 3, —CH3 a tetrazolon),

4,16 (q, 2, 3-C/72S—, JAB=12,5 Hz),

5,05 (d, 1, C6—H, 3=5 Hz) és 5,45 (d, 1, C7—H, J=5 Hz).

5. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav

előállítása izopropil-acetátban

7-[2-(2-Tienil-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g ; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml izopropil-acetátban visszafolyatás és keverés közben 23 órán át forraljuk (90 °C).

Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a TLC szerint kevés cefalosporánsav-kiindulóanyag maradt vissza. A világos krémszínű szilárd anyagot szűréssel elválasztva, izopropil-acetáttal mosva és szárítva 1,60 g terméket kapunk (70,8% kitermelés). NMR útján megbizonyosodunk a termék azonosságáról és azt találjuk, hogy a cefalosporánsav-kiindulóanyag 1%-nál kisebb mennyiségben van jelen.

NMR (DMSO—dg):

8 3,72 (s, 2, 2-C772),

3,80 (s, 2, — C772CONH—),

3,95 (s, 3, —C/73 tetrazol),

4,30 (s, 2, 3-C/72S—),

5,10 (d, 1, C6—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C7—H, 3=5 Hz, J=8 Hz),

6,92 (d, 2, tiofén 3- és 4-/7, J=3 Hz),

7,35 (t, 1, tiofén 5-H, J=3 Hz) és 8,78 (d, 1, —CH2—CONZ7—, J=8 Hz).

6. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása propionitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml vízmentes propionitrilben visszafolyatás (97°) közben addig forralunk, amíg a TLC a cefalosporánsav-kiindulóanyag teljes eltűnését mutatja (4,5 óra). Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, és az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk; e művelet során felhabzás következtében az oldat kis része elvész. A maradékot feloldjuk 35 ml meleg etanolban és 10 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A diciklohexil-amin-só alakjában kivált terméket 10 percig szobahőmérsékleten keverjük és szűrés, etanolos mosás és szárítás után 1,24 g anyagot kapunk (kitermelés 39,0%, a forgó bepárlón bekövetkezett veszteség levonása után). NMR-elemzés szerint a termék azonos az 1. példa termékével.

7. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben, 3,5-diklór-fenil-dihidrogén-foszfát hozzáadásával

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól), l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g;

7,5 millimól) és 3,5-diklór-fenil-dihidrogén-foszfátot (0,122 g; 0,5 millimól) éjszakán át 70 °C-on 25 ml vízmentes acetonitrilben melegítünk. Forgó bepárló segítségével az elegyet 8—10 ml térfogatra bepároljuk. Megindul a termék kikristályosodása. V2 órai keverés után cseppenként, */2 óra alatt 25 ml izopropil-acetátot csepegtetünk az elegyhez a kristályosodás elősegítése céljából. További V2 órás keverés után a terméket szűréssel elválasztjuk, izopropil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,98 g anyagot kapunk (43,4% kitermelés). Az NMR- spektrum szerint a termék azonos az 5. példa termékével.

8. példa

3-{[(lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-12-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g;

7,5 millimól) 25 ml jégecethez adunk. A reakciókeveréket 60 °C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A kivett mintán elvégzett TLC a terméknek csak a nyomait mutatja ki. A reakciókeveréket 80 °C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 órán át, A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, ecetsavval mossuk és szárítjuk. A kapott 0,71 g (31% kitermelés) termék NMR- spektruma azonos az 5. példa termékéével.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6