179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
3 179966 4 onok megfelelő 3-exometilén-cefám-szuifoxidokká történő gyűrűzárását valamely Friedel-Crafts katalizátorral, az azetidin-4-on kiindulási anyag szulfinil-klorid és olefin részének intramolekuláris reakciójával végezzük el. A reakciót általában ón(IV)-klorid, mint Friedel- Crafts katalizátor alkalmazásával folytatjuk le. A jelen találmány célja egy tökéletesített eljárás 3-exometilén-cefám-szulfoxidok előállítására. Ezek szerint a találmány tárgya egy eljárás a XVIII általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R| jelentése észterképző csoport, azaz adott esetben nitro-csoporttal helyettesített fenil-, illetve adott esetben halogénatomokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen 4-nitro-benzil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport és R jelentése benzil- vagy fenoxi-metil-csoport, és valamely N-klór halogénezőszer reakciójával mintegy 75—135 °C hőmérsékleten, inert oldószerben, vízmentes körülmények között és valamely III általános képletű epoxidvegyület jelenlétében, mely képletben Rx jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport. Az előállítás során (.valamely II általános képletű 6-acilamino-penam-szulfoxíd-származékot,ahol Rés Rta fenti, 75és 135 °C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben és vízmentes körülmények között, valamely III általános képletű epoxidvegyület jelenlétében, mely képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamely N-klórozószerrel reagálta tunk, 2. a kapott I általános képletű szulfinilklorid-vegyületet tartalmazó reakcióelegyből eltávolítjuk a maradék epoxidot, 3. az epoxid-mentes elegyből szűréssel elválasztjuk az oldhatatlan anyagokat és 4. az elegyet Friedel-Crafts katalizátorral kezeljük —20 és -f 100 °C közötti hőmérsékleten, és a találmány értelmében a reakciót kalcium-óxid jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított intermedier szulfinil-klorid amidfunkciójának képlete R—C—NH— csoport. jj O Az előző képletekben R( jelentése karbonsav-észterező csoport, azaz valamely vegyület karbonsav-funkciójának blokkolására, vagy védelmére szolgáló valamely szokásosan használt karbonsav-védőcsoport. Az ilyen védett karboxilcsoportokat azok hidrolitikus vagy hidrogénezéses módszerrel megfelelő karbonsavvá történő könnyű lehasíthatóság jellemzi. Előnyösen p-nitro-benzil-csoport, vagy triklóretil-csoport. Az észterképző csoportok természete nem kritikus tényező mindaddig, míg az ezzel képezett észter a találmány szerinti eljárás körülményei között stabil marad. Ezen túlmenően, más ismert karboxilvédőcsoportok, mint amelyeket E. Hasiam ír le a Protective Groups in Organic Chemistry-ben, előző könyv 5. fejezet, szintén a „védett karboxilcsoport” fogalmába tartoznak, mint ahogy itt is használjuk. Előnyösebb csoportok a p-nitro-benzil- és a 2,2,2-triklór-etil-csoport, és legelőnyösebb a p-nitro-benzil-csoport. Az előző meghatározásban a karboxil-észterező csoportokat természetesen nem teljes részletességében írtuk le. Ezen csoportok funkciói a kívánt termék előállítása folyamán védik a reaktív funkciós csoportokat. Ezek a csoportok a molekula visszamaradó részének károsodása nélkül eltávolíthatók. Ezen a területen számos védőcsoport jól ismert és ezek a találmány szerinti eljárásban egyenértékűen alkalmazhatók. Amint ez a penicillin- és a cefalosporin-kémia szokásos szakmai gyakorlatából kitűnik, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott penicillin-szulfoxid kiindulási anyagok könnyen előállíthatok a rendelkezésre álló penicillinforrásokból, mint a természetben előforduló Penicillin G-ből és/vagy a Penicillin V-ből. A 6-amino-penicillánsav előállítható az előbbi természetben előforduló penicillinekből, az ezen a területen jól ismert eljárásokkal történő 6-acil-csoport Iehasításával. Lehetséges, a találmány szerinti eljárás bármelyik kiindulási anyagainak előállítása a széles körben elfogadott módszerekkel és 6-amino-penicillánsavból. így például a 6-amino-penicillánsav, a számos jellemző észterezési eljárás bármelyikének alkalmazásával, a 3- -karboxil-csoport észterezésével kívánt észterré alakítható. Továbbá, a 6-amino-penicillánsav aminocsoportja az O előzőekben meghatározott R—C—NH— általános képletű csoporttá acilezhető. Ez a művelet a 6-amino-penicillánsav és a kívánt acilcsoportot szolgáltató sav aktivált formájának reakciójával végezhető el. Ilyen aktivált formák a megfelelő savhalogenidek, anhidridek vagy az aktivált észterek, mint a pentaklór-fenil-észter, előnyösen benzil- vagy fenoximetil-csoport. Ezen kívül, a penicillin bármelyik széles körben elfogadott eljárás körülményei között szulfoxiddá oxidálható, beleértve a penicillin m-klór-perbenzoesavval, vagy nátrium-perjodáttal történő kezelését. Ezek az átalakítások, hasítás 6-amino-penicillánsavvá, észterezés, acilezés és oxidálás, a kívánt szerkezeti módosítások bármelyik sorrendjében lefolytathatók. Bármelyik esetben, az ilyen átalakítások mindegyike a szakember számára jól ismert és elfogadott valamelyik eljárás, reakciókörülmény, és könnyen hozzáférhető reagens alkalmazásával lefolytatható. A találmány szerinti eljárásban alkalmazva előnyösek a IV általános képletű penicillin-szulfoxid-észterek, mely képletben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen 1, és R, jelentése karbonsav-észterező csoport, előnyösen p-nitro-benzil-, vagy triklóretil-csoport. Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárással, és az előbbi észterekből előállított előnyös szulfinil-kloridok azok az V általános képletű vegyületek, melyekben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen 1, és R, jelentése karbonsav-észterező csoport, előnyösen p-nitro-benzil-csoport, vagy triklóretil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított szulfinil-kloridok a penicillin-szulfoxid-észterek és valamely N-klór halogénezőszer reakciójával képződnek. Az „N-klór halogénezőszer” kifejezés alatt olyan reagenst értünk, mely közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolva legalább egy halogénatommal rendelkezik, míg a reagens szerkezetének megmaradó része vagy részei elég erős elektronvonzó hatásúak ahhoz, hogy, mint a szulfinil-klorid előállítás mellékterméke, olyan nitrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
