179951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-oxadiazolin-5-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 179951 4 108. 1911 (1975)], illetve a megadott eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Eljárásunk b) változatának foganatosításakor a reakciót bázisok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy alkálikarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, víztartalmú szerves oldószerekben 0 és 120 C° között hajtjuk végre. A reakció végrehajtásának egyik legelőnyösebb módja szerint a reagensek alkoholos oldatához forrás hőmérsékletén ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxid oldatot adagolunk. A III általános képletű vegyületeket a II általános képletű vegyületek előállításához említett irodalmi helyen megadott eljárás szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő. Eljárásunk c) változatának foganatosításakor a szerves oldószerben bázisok — előnyösen alkáli-hidroxidok vagy alkoholátok — jelenlétében, 0 és 120 C° között hajthatjuk végre előnyösen. A terméket ismert módszerekkel, mint kristályosítás, extrakció, bepárlás stb. különítjük el, kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal sóikat képezzük, illetve bázisaikat sóikból felszabadítjuk. A VI általános képletű új vegyületeket a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból epiklórhidrinnel önmagában ismert módon állítjuk elő. Találmányunk tárgya másrészről eljárás az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat nem toxikus gyógyászatilag alkalmas szerves- és/vagy szervetlen hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve különböző gyógyászati készítménnyé — mely lehet szilárd, például tabletta, drazsé stb., vagy oldat, vagy emulzió — készítjük ki. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 2,18 g 3-fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on 50 ml abszolút etanollal készített oldatához 1,33 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk, a reakcióelegyet két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot izo-propanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etilacetáttal savanyítjuk. 2,47 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2- -hidroxipropil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidroklorid kristályosodik ki. Op.: 210—212 °C. Analízis a C20H22ClN3O3 képletre: számított : talált : C=61,93%, 61,62%, H= 5,72%, 5,50%, N= 10,83%, 11,06%. 2. 30,6 g 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4- -oxadiazolin-5-on [Chem. Bér. 108, 1911 (1975)] és 15,98 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokínolin 240 ml forró abszolút etanolos oldatába 1 óra alatt 43,2 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át tovább forraljuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, 2 x 100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot sósavgáz bevezetésével megsavanyítjuk. 30,7 g 3-fenil-4-[3-(l,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4- oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely az 1. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező. 3.5,1 g 3-fenil-4-(3-klór-2-hidroxi-propiI)-A2-l,2,4- -oxadiazolin-5-on és 4,0 g 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 30 ml forró abszolút etanolos oldatába 1 óra alatt 7,5 ml 10%-os nátrium-hidroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át tovább forraljuk, lehűtés után vízzel hígítjuk. 6,3 g 3-fenil-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2- -l,2,4-oxadiazolin-5-on-t kapunk. Op.: 159—161 °C (abszolút etanolból). Analízis a C22H25N305 képletre: számított: talált: C=64,22%, 64,57%, H= 6,12%, 6,41%, N= 10,21%, 9,90%. A termék sósavas sóját metanolos oldatban sósavas metanol hozzáadásával választjuk le. Op. : 210—213 °C. Analízis a C22H26C1N305 képletre: számított: talált: Cl=7,92%, 7,88%. 4. 2,18 g 3-fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 20 ml abszolút etanolt és 2,0 g 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet vízzel hígítjuk. 3,4 g 3- -fenil-4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-t kapunk, mely a 3. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező. A vegyület keringési rendszerre gyakorolt hatásait Nembutallal (25 mg/kg i. v.) altatott, nyitott mellkasú, mesterségesen lélegeztetett 10—20 kg-os kutyákon végeztük. A perctérfogatot, valamint az artéria carotis és az artéria femoralis vérátáramlását „Nycotron 376” elektromágneses vérátáramlásmérő berendezés segítségével határoztuk meg, a megfelelő mérőfejeket az aortára, az artéria carotisra, ill. a femoralis artéria köré helyezve. A mért értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Dózis n Perifériás keringés Hatásidő i. V. mérések (ml/min) eltérése az (min) mg/kg száma alapértéktől % 1,0 4 +78 9 2,0 3 +84 14 4,0 3 +90 14 A táblázatban megadott dózisok alkalmazása esetén 40, 63, ill. 69%-kal csökken a perifériás rezisztencia. A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 19%-kal csökkenti altatott kutya artériás vérnyomását. A vegyület Glanduitrinnel előidézett modell-anginában (Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)] patkányon i. v. a Papaverinnel azonos nagyságú antianginás hatással rendelkezik. A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 10%-kal növeli az altatott kutya perctérfogatát, 39%-kal növeli a coronaria átáramlást, 28%-kal csökkenti a koronaria rezisztenciát. 5. 3-Fenil-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5- -on és l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 4. példában leírt módon állítjuk elő a 3- -fenil-4-[3-(l-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-t, majd vízzel telített butanolban maleinsavval sóját ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
