179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 179948 8 roxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfaminsav; továbbá aszkorbinsav. Ilyen és más sókat, például a pikrátokat felhasználhatjuk a szabad bázisok tisztítására is. Eszerint a nyérs bázist sóvá alakítjuk, a szennyezéseket eltávolítjuk, majd a sóból felszabadítjuk a tisztított bázist. Az új vegyületek szabad formája és só-formája között fennálló szoros összefüggés miatt a fentiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. A találmány szerinti eljárással nyert I általános képletű vegyületek izomerjeinek keverékét önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztilláció, kristályosítás és/vagy kromatografálás útján választhatjuk szét a tiszta izomerekre. A racém termékekből például a diasztereomer sók szétválasztása útján, például a d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosítása útján nyerhetjük a tiszta optikai antipódokat. A fent említett reakciókat önmagában ismert módon, hígítószerek jelenlétében, vagy anélkül, ahol az adott esetben alkalmazott hígítószerek előnyösen semlegesek a reagáló anyagokkal szemben, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek, vagy más, a fentiekben említett szerek jelenlétében és/vagy semleges gáz atmoszférában, hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten, atmoszferikus vagy ennél nagyobb nyomáson hajtjuk végre. A találmány oltalmi körébe beletartoznak a találmány szerinti eljárás mindazon változatai is, amelyekben valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy valamely kiindulási anyagot annak sója vagy tiszta optikai izomerje formájában alkalmazunk. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből a fentiekben különösen előnyösként említett, különösen II általános képletű vegyületek állíthatók elő. A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag alkalmazható vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét olyan vivőanyagokkal keverve tartalmazzák, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra. Előnyösen olyan tablettákat vagy zselatin-kapszulákat használunk, amelyekben a hatóanyag hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, valamint csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, mint például magnéziumvagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal keverve van jelen; a tablettákban ezenkívül még kötőanyagok, például magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például keményítőfélék, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, mint például nátrium-alginát, a kötőanyagokat lebontó enzimek és/vagy pezsgőkeverékek, vagy adszorbensek, színező anyagok, ízjavító anyagok és édesítőszerek is vannak. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig elsősorban zsíros emulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat és/vagy puffereket. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a hagyományos keverési, granulálási vagy drazsírozási eljárással állítjuk elő, és körülbelül 0,1% és körülbelül 75% közötti, és különösen körülbelül 1% és körülbelül 50% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A bemérési arányokra vonatkozó értékek súlyrészeket jelentenek. Ha másképp nem adtuk meg, akkor az oldószerek ledesztillálását mindig csökkentett, például körülbelül 15 Hgmm és 100 Hgmm közötti nyomáson végeztük. A példákban leírt eljárások kitermelései 20 és 80% között vannak. 1. példa 12,8 g 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 460 ml tetrahidro-f uránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 200 ml 1 mólos, tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 25 ml ecetsavat. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. Az extraktumot megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot megszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepint nyerünk. A fenti módon nyert vegyület 9,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk az oldáshoz szükséges minimális mennyiségű izopropanolban, és hozzáadjuk 4,45 g maleinsav tömény izopropanolos oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő mono-maleáthoz jutunk, op. : 176— 178 C. Eljárhatunk úgy is, hogy a fent említett dioxo-kiindulási anyag 2,35 g-nyi mennyiségét 50 ml diklór-metánban mint oldószerben 20 ml 1 mólos, trietil-aminos alán-oldattal redukáljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:9 arányú elegyét használjuk. Az eluátumról ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékból a fent leírt módon képezünk sót. Ily módon a fentinél valamivel tisztább maleátot nyerünk, op.: 180— 182 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 54 g ftálimid-kálium, 50 g o-nitro-benzil-klorid és 120 ml dimetil-formamid elegyét kevertetés közben, 3 órán át forraljuk, majd állandó kevertetés közben 900 ml jeges vízre öntjük. Félóra múlva a csapadékot kiszűrjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
