179945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta N-(5- nitro-3- furfurilidén)- 3-amino-2- oxazolidon előállítására
3 179945 4 közik. Kísérleteink szerint a 3-amino-2-oxazolidon hangyasav hatására formileződik, ecetsav hatására acetileződik és foszforsavval, borkősavval, valamint citromsavval és számos más savval sem képez izolálható sót. Egy 3-amino-2-oxazolidon előállítására szolgáló eljárást ismertet a 2 055 763 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat is. Eszerint az eljárás terméke minden esetben a szabad bázis. Egyedül a 3. kiviteli példa utal arra, hogy a szulfát-só is előállít ható, de a példa szerint ezt vizes közegben végzik, és mivel a só vízben jól oldódik, nem a kristályos anyagot, hanem a szulfát-só vizes oldatát kapják. Izolálására semmi utalást sem adnak. A sók vízoldhatóságának ismeretében nem volt várható, hogy éppen a sók között találjuk meg a kívánt tisztaságban könnyen előállítható, és az N-(5-nitro-furfurilidén)-3-amino-2-oxazolidon előállítására alkalmas származékot. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1 képletű, eddig nem izolált, új 3-amino-2-oxazolidon-szulfát jól definiált, melléktermékeket nem tartalmazó, kristályos formában könnyen előállítható, a fenti célkitűzésnek megfelelő közbensőtermék. Alkalmazásának további előnye, hogy stabilis, összetételében egyértelmű, hosszabb időn át tárolható, ezért gyors továbbalakitására nincsen szükség, következésképpen a korszerű gyógyszergyártás követelményeinek megfelelően a készülékpark és kapacitás adott helyzetétől függően rugalmas gyártervezést tesz lehetővé. Ezzel szemben izolálás nélkül a nye's 3-amino-2-oxazolidon nem stabil, hosszabb időn keresztül bomlásmentesen nem tárolható, összetétele a nagy mennyiségű melléktermékek miatt egyértelműen nem adható meg. Ez utóbbiak (főleg hidrazin-származékok) a termék továbbalakítása során — színük miatt — kedvezőtlen hatásúak lehetnek. Találmányunk szerint az (I) képletű új kristályos 3-amino-2-oxazo!idon-szulfátot úgy állítjuk elő, hogy a 3-amino-2-oxazolidon 1—4 szénatomos alkanollal képezett oldatát 0—45 C° hőmérsékleten 1—4 szénatomos alkanolos kénsavval reagáltatjuk, majd a kivált kristályos 3-amino-2-oxazolidon-szulfátot elkülönítjük. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy 3-amino-2-oxazolidon kénsavval alkotott (I) képletű sója kitűnően tisztítható, hosszabb időn át tárolható, 1—4 szénatomos alkanolban nem oldódó kristályos vegyület, míg a bázis szintézise során keletkező szennyezések alkoholokban jól oldódnak, így fizikai módszerekkel, például szűréssel egymástól könnyen elválaszthatók. A 3-amino-2-oxazolidon kénsavval történő, találmányunk szerinti reagáltatásakor kristályos szulfátjává alakul, mely vegyület igen tiszta állapotban izolálható és hosszabb időn át stabil. A reagáltatást találmányunk szerint 1—4 szénatomos alkanolos közegben végezzük. Az eljárást előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a 3-amino-2-oxazolidon 1—4 szénatomos alkanollal (például metanollal, etanollal, propanollal, izopropanollal) képezett oldatát 1—4 szénatomos alkanolos (például metanolos, etanolos, n-propanolos vagy izopropanolos) kénsavval hozzuk reakcióba. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy 3-amino-2-oxazolidon 90—96%-os v'zes etanollal vagy vízmentes etanollal képezett oldatát 20— 50% kénsavat tartalmazó etanolos kénsavval reagáltatjuk. A termék szűrhetőségének további javítása szempontjából előnyösen 90—95%-os etanol-víz-elegyben oldott bázist alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten, az alatt és a fölött egyaránt végezhetjük. Eljárhatunk úgy, hogy a sóképzést izoterm körülmények között, 20 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 10—15 C°-on játszatjuk le, vagy úgy, hogy 25 C°-on indítjuk el a sóképzést, majd a reakcióelegyet 45 C° hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A komponensek elegyítése után a só kiválasztása érdekében a reakcióelegyet 0—10 C°-ra lehűtjük, majd a kiváló (I) képletű vegyületet például szűréssel elkülönítjük. A reakciónál a kénsavat előnyösen feleslegben alkalmazhatjuk; 1 mól 3-amino-2-oxazolidont a sztöchiometrikus mennyiségű, 0,5 mól helyett előnyösen 0,6— 1,0 mól kénsavval hozzuk reakcióba. Az új 3-amino-2-oxazolidon-szulfát továbbalakítása a következőképpen történhet : 5-nitro-furfurol-diacetátot vizes sósavval melegítés közben 70—100 C°-os hőmérsékleten hidrolizálunk, majd az 5-nitro-furfurolt tartalmazó hidrolizátumot a 3-amino-2-oxazolidon-szulfát vizes oldatához adjuk, a reakcióelegyet 70—90 C°-on 0,5—3 órán át melegítjük, majd lehűtjük és a kiváló nagytisztaságú N-(5-nitro-2- -furfurilidén)-3-amino-2-oxazolidont elkülönítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy az 5-nitro-furfurol-diacetát hidrolízisét vizes metanolos sósavval végezzük el. A hidrolízis hőmérséklete előnyösen 50—60 C \ majd a hidrolizátumot a 3-amino-2-oxazolidon-szulfát vízzel képezett oldatával elegyítjük. A kondenzációt körülbelül 50—60 C°-os hőmérsékleten 0,5—2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegy lehűtése után a kiváló igen tiszta N-(5-nitro-2-furfurilidén)-3-amino-2-oxazolidont elkülönítjük. Eljárásunk ipari szempontból különösen előnyös foganatosítási módja szerint az 5-nitrofurfurol-diacetát hidrolízisét és a kondenzációt egy lépésben végezzük el. A 3-amino-2-oxazolidon-szulfátot és az 5-nitro-furfurol-diacetátot vízben elegyítjük, a kapott elegyet 80— 90 C°-os hőmérsékleten 1 —2 órán át keverjük, majd lehűlés után közvetlenül N-(5-nitro-2-furfurilidén)-3- -amino-2-oxazolidont kapunk. A reakció-oldat elkészítése során felszabaduló kénsav gyorsan előidézi az 5-nitro-furfurol-diacetát hidrolízisét és az in situ képződő 5-nitro-furfurol nagy sebességgel reakcióba lép a 3-amino-2-oxazolidon-komponenssei és szennyezésektől mentes, magas olvadáspontú terméket szolgáltat. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 100 ml (79 g, 1,72 mól) vízmentes etanolt jegesvízzel 0 C°-ra hűtünk és erős keverés közben 40 ml (73,4 g, 0,745 mól) tömény kénsavat csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 C° alatt tartjuk. 83,5 g (0,82 mól) 3-amino-2-oxazolidont tartalmazó, a 15^ 937 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás példája szerint előállított nyersterméket 264 ml 95 tf%-os etanolban oldunk. Az oldatot erős keverés közben hűtjük és 13—15 C°-os hőmérsékleten lassan becsepegtetjük az előző bekezdésben leírtak szerint készített alkoholos kénsavas oldatot. Az adagolás alatt a hőmérséklet 15 C° fölé nem emelkedhet. A reakcióelegyet fokozatosan 0 C°-ra hűtjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten kristályosítjuk. A kiváló kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
