179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
7 179935 8 2. példa Késleltetett hatású klonidin-készítmény A röviden klonidinnek nevezett 2-(2,6-diklórfenilamino)-A2-imidazolin ismert vérnyomáscsökkentő-szer; sója (például hidrogénkloridja) vízben könnyen oldódó anyag. Terápiásán kívánatos, hogy a klonidin 24 órás hatásidőtartama alatt a legnagyobb vérszint értéket 4 óra után érje el, és ez az érték legalább a 10. óráig megmaradjon, majd a 24. óráig lassan csökkenjen. A sajtolt tablettamagok előállítását szokásos módon, a hatóanyagoknak szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, polivinilpirrolidonnal és színező anyaggal (például élelmiszerfestékként használt narancs színnel) való elkeverése, nedvesen granulálása és a homogén keveréknek 5 mm átmérőjű domború maggá sajtolása útján végezzük. (Szétesést elősegítő anyag nélkül előállított, úgynevezett oldódó tabletták.) Beindító tablettaként az 50 mg hatóanyagot tartalmazó magot 90% hidroxipropilmetilcellulózból és 10% polietilénglikolból álló, vizes közegben gyorsan széteső bevonattal vonjuk be, majd megszárítjuk. A továbbiakban egy beindító tablettára számítva négy késleltetett hatású tablettát állítunk elő. Ezek egyenként 50 meg hatóanyagot tartalmaznak, és szórópisztollyal a következő összetételű porlasztóit oldatot visszük fel rájuk: etilcellulóz N 14 5 rész polietilénglikol 6000 5 rész 0,3% víztartalmú denaturált etanol 4 rész metilénklorid 45 rész Az első késleltetési fokozathoz 5 mg lakkot, a második késleltetési fokozathoz kétszerannyit (10 mg) viszünk fel. A második késleltetési fokozatot ezenkívül oldható fedőréteget képező, színezett szuszpenzióval is bevonjuk. A filmréteges tablettákat ezután szárítjuk. Utolsó lépésként a beindító tablettát a kétféle késleltetési fokozatú két késleltetett hatású tablettával együtt kapszulatöltőgépen kemény zselatin kapszulákba töltjük. A kereskedelemben kapható klonidinkészítményekkel ellentétben az új késleltetett hatású készítmények alkalmazásával a hatás időtartamának lényeges meghosszabbodása miatt csökkenthető a beadás gyakorisága, és a mellékhatások (többek között a szájszárazság) gyakorisága és hevessége csökken. Ez mind a fent megadott 250 meg adagmennyiségre, mind a nagyobb, például 450 vagy 500 meg adagmennyiségre vonatkozik. Az új készítményalakot 0,1—1,5 mg összes adagmennyiség tartományban kedvező eredménnyel alkalmazhatjuk. Az új alak különösen a klonidinnek más vérnyomáscsökkentő-szerrel, például klórtalidonnal vagy hidroklórtiaziddal készített gyógyszerkombinációi előállítására alkalmas. Az ilyen készítményben a második hatóanyag mennyisége lényegesen nagyobb, mint a klonidiné (10—50 mg szemben a 0,05—1,5 mg mennyiséggel). Ezért elegendő a fentiekben leírt késleltetett hatású klonidin tablettát a második hatóanyagot tartalmazó egyetlen további tablettával kiegészíteni. Késleltetett hatású klonidin/klórtalidon kombináció A sajtolt magokat az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménnyel azonos módon állítjuk elő. Az egyenként 50 meg hatóanyagot tartalmazó 5 klonidin magon kívül egy további, 15 mg klórtalidont tartalmazó tablettamagot is előállítunk. A bevonat előállítása az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménynél megadott módon megy végbe. A klórtalidont tartalmazó tablettát ugyanúgy vonjuk be, mint a klonidint tartalmazó beindító tablettát. A késleltetett hatású tabletták bevonása, valamint a kész tabletták kapszulákba töltése az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel analóg módon történik olyan kapszulákat alkalmazva, amelyekbe 5 mm átmérőjű tablettákból összesen 6 fér be. 3. példa Késleltetett hatású fenoterol készítmény A röviden fenoterolnak nevezett l-(3,5-dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-2-[4-(hidroxi-fenil)-izopropiIamino]-etán só, például hidrogénbromid alakjában nagyon rövid felezési idejű (22 perc), vízben jól oldódó, broncholitikusan és tokolitikusan hatásos vegyület. Szokásos adagmennyisége 2,5—30 mg. A sajtolt tablettamagokat szokásos módon, a hatóanyagnak szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, polivinilpirrolidonnal és színezékekkel homogénné való keverése, nedves granulálása és 5 mm átmérőjű domború tablettákká való sajtolása útján állítjuk elő. (Szétesést elősegítő anyag nélküli „oldódó tabletták” előállítása.) Beindító tablettaként 2,2 mg hatóanyagot tartalmazó magot 90% hidroxipropilmetilcellulózból és 10% polietilénglikolból álló, vizes közegben gyorsan széteső bevonattal látjuk el. Ezután a tablettákat szárítjuk. A továbbiakban késleltetett hatású tablettákat állítunk elő. Ezek 1,6 mg hatóanyagot tartalmaznak, és szokásos szórópisztollyal a következő összetételű porlasztóoldatot visszük fel rájuk: etilcellulóz N 14 5 rész polietilénglikol 6000 5 rész 0,3% vizet tartalmazó denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Az 1. késleltetési fokozat számára 9 mg és a 2. fokozat számára 12 mg lakkot viszünk fel. Ezután a filmbevonatos tablettákat szárítjuk. Utolsó lépésként a beindító tablettát például három 2. fokozatú késleltetett hatású tablettával együtt kapszulatöltőgépen kemény zselatin kapszulákba töltjük. A fent leírt, késleltetett hatású készítmény beadásával a vérszint gyors emelkedése után 1,5 és 5,5 óra közötti időtartamra egyenletes platót sikerül elérni. így egyenként 2,5 mg-os két fenoterol tabletta hatása átfedheti egymást, azaz a többszöri beadás elkerülhető, és ugyanakkor a többszöri alkalmazás esetén fellépő szélsőséges vérszint-ingadozások elkerülhetők. Ez különösen a fenoterol tokolitikus alkalmazásakor fontos, amikor az újabb kutatások szerint az uterusz-receptorok állandó lefoglalására törekedni kell. Az új készítményalak különösen a fenoterolnak például ipratrópiumbromid [8r-8-izopropil-3a-( + tropoiloxi)-l«,H,5aH-tropaniumbromid] hatóanyaggal készült gyógyszerkombinációi számára alkalmasak; ezekkel a készítményekkel például az elzáródó légutak megbetegedésének kezelését lehet biztosítani. Az ilyen gyógy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
