179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
17 179927 18 Az L vegyüld és etilészterének előállítása aj és b) eljárások alapján 10 ml kloroform és 30 ml metanol keverékében oldott 2,66 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-trifluoracetil-l-piperaziniI)-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz keverés közben hozzáadjuk 4,14 g kálium-karbonát 60 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ecetsavval közömbösítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és a kloroformot lepároljuk, így kristályos termék marad vissza. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 150—151 °C. 1,74 g észtert 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal gőzfürdőn 20 percig melegítünk. Hűtés után a reakciókeverék pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, kloroform-etanol keverékéből átkristályosítjuk, így 1,5 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk. 4. példa 5. példa A 2. vegyüld előállítása a) eljárás alapján A 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavat (olvadáspont 256—260 °C) a 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)- 1-vinil-1,8- -naftiridin-3-karbonsav-etilészterből a 4. példában leírttal azonos eljárással állíthatjuk elő. 6. példa A 2. vegyüld előállítása b) eljárás alapján 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk 1,5 g 7-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-l-vinil-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, és 10%-os vizes ecetsavas oldatban, melegítés közben feloldjuk, az oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük és ily módon 0,98 g 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-1 -vinil-1,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 7. példa Az 1. vegyüld előállítása a) és b) eljárások alapján 10 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavmetilészter 50 ml, 15%-os sósav és 50 ml etanol keverékét visszafolyatás közben 45 percig forraljuk. Az etanol lepárlása után az elegyet lehűtjük. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetán, valamint etanol elegyéből átkristályosítjuk. 7,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk, olvadáspontja 246—247 °C. 7,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridín-3-karbonsavat feloldunk 75 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatban és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd lehűtjük és pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, etanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk, így 5,45 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk. 8. példa Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tritil-l-piperaZÍ- nil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat (1,12 g) 30 ml ecetsavban keverés után, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Miután az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradék pH-ját hígított ammóniával 8—9-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. 0,6 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 9. példa Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján 20 ml etanol, 8 ml víz és 2 ml pi peridin elegyében oldott 1,4 g 7-(4-benziloxikarbonil-l-piperazinil)-l-etil-6- -fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavhoz (olvadáspont: 232—234 °C) 140 mg 5% palládiumot tartalmazó faszenet adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában rázva szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 84 ml hidrogén abszorpciója után az elegyet leszűrjük, hogy a katalizátort eltávolítsuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 16 ml vizet adunk és az oldat pH-ját 7-re állítjuk, ekkor csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 0,82 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat állítunk elő. 10. példa Az 1. vegyület előállítása b) eljárás alapján 500 mg l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(ß,ß,ß-triklór-etoxikarbonil)-l-piperazinil]-l,8-naftiridin-3- -karbonsavat 500 mg cinkporral reagáltatjuk ecetsav jelenlétében, szobahőmérsékleten 2 órán át. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük és etanol-kloroform elegyéből átkristályosítjuk; 290 mg 1- -etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 11. példa Az 1. vegyület előállítása c) eljárás alapján 7,96 g vízmentes piperazin és 200 ml acetonitril 70 °C- on tartott elegyéhez 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav (5,0 g) 200 ml acetonitrillel készített forró oldatát adjuk. A reakciókeveréket 70 cC-on 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat 5 10 15 20 25 30 35 40 4.5 50 55 60 65 9
