179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
11 179927 12 mények formájában, amelyek tartalmazzák ezeket, orális vagy helyi célra megfelelő, szerves vagy szervetlen, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony segédanyagokkal alkotott összetételben. Gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok azok, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, cellulóz (előnyösen mikrokristályos cellulóz), karboximetilcellulóz (előnyösen mikrokristályos cellulóz), karboximetilcellulóz, metilcellulóz, szorbitol, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, gumik, propilénglikol, polialkilénglikolok, metilparaben és más ismert gyógyszerészeti segédanyagok. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek porok, szemcsék, tabletták, kenőcsök, kúpok, krémek, kapszulák stb. Ezek sterilezhetők és/vagy tartalmaznak segédanyagokat mint konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszert. Továbbá tartalmazhatnak más, terápiás értékű anyagokat az orvosi gyógykezelés céljának megfelelően. A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására az eljárásokat és azok farmakológiái aktivitásait a következőkben mutatjuk be. Az 1—6. referenciák néhány jellegzetes kiindulási anyag előállítási eljárását mutatják be. Az 1—31. példák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítási eljárását illusztrálják. A 7. referencia annak a vegyületnek az előállítási eljárását ismerteti, amely új vegyület és ezen találmány körén kívül esik. Az a)—g) példák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiái aktivitását reprezentálják, összehasonlítva azoknak a vegyületeknek az aktivitásával, amelyek, mint kontrollok, nem tartoznak a találmány körébe. A h)—j) példák a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket mutatják be. A következő referenciapéldák és példák alapján előállított vegyületeket elemanalízissel, tömegspektroszkópiával, IR-spektroszkópiával, NMR-spektroszkópiával és vékonyrétegkromatográfiával azonosítottuk. 1. referenciapélda 7-(4-Acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása 10 g polifoszforsavhoz 2,18 g N-[6-(4-acetiJ-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-N-etilamino-metiIénmalonsav-dietilésztert adunk és a keletkező keveréket 110—120 °C-ra hevítjük 15 percig, keverés közben. Hűtés után a szirupos anyagot jeges vízzel keverjük és az oldat pH-ját 20%-os, vizes nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot etil-acerát hozzáadásával kristályosítjuk. Az etil-acetátból való átkristályosítás után 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 195—197 °C. Az N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-N-etilamino-metilénmalonsav-dietilésztert a következőkben leírt a)—d) lépések szerint állíthatjuk elő. aj 2,6-diklór-piridint nitrálunk az 1 184 848 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon, majd az így kapott 2,6-diklór-5-nitro-piridint N-acetil-piperazinnal reagáltatjuk kloroformban, így 6-(4-acetil-l-piperazinil)-2-klór-5-nitro-piridint (olvadáspontja 137—138° kapunk. Ezt a vegyületet vizes-etanolos ammóniával kezeljük autoklávban, majd az így kapott 6-(4-acetil-l-piperaziniI)-2-amino-5-nitro-piridint (olvadáspontja 202—203 °C) vízmentes ecetsav és ecetsav 1: 1 arányú elegyében acilezzük, így 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-nitro-piridint (olvadáspontja 189—193 °C) kapunk. b) Az a) lépésben kapott 2-acetilamino-vegyületet feloldjuk ecetsav és etanol elegyében, és cinkpor hozzáadásával redukáljuk. Az így nyert 2-acetilamino-6-(4- -acetil-l-piperazinil)-5-amino-piridint tisztítás nélkül feloldjuk tetrafluor-bórsav 42%-os etanolos oldatában, majd az oldathoz hűtés közben nátrium-nitrit vizes oldatát adjuk, így 2-acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-pirídin-5-diazónium-tetrafluor-borátot (olvadáspontja 121—124 °C) kapunk. c) A b) lépésben kapott diazóniumsó ciklohexános szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk, így 2- -acetilamino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-piridint (olvadáspontja 178—179,5 °C) nyerünk. Ezt a vegyületet hozzáadjuk 10%-os sósavoldat és metanol elegyéhez, és hidrolizáljuk; 2-amino-6-(4-acetil-l-piperaziniI)-5- -fluor-piridint (olvadáspontja 116—118 °C) kapunk. d) 23,9 g 2-amino-6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-piridin és 22,7 g N-etiletoxi-metilénmalonsav-dietilészter elegyét 5 óra hosszat hevítjük keverés közben. Ezután az elegyet leszűrjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítjuk; 35,5 g N-[6-(4-acetil-l-piperaziniI)-5-fluor-2-piridil]-N-etilamino-metilénmalonsav-dietilésztert kapunk. 2. referenciapélda 7-(4-Acetil-1 -piperazinil)-1 -etiJ-6-fluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonitril előállítása 3,3 g N-[6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-aminometilén-cianoecetsav-etilésztert [amelyet 6-(4-acetil-l-piperazinil)-5-fluor-2-aminopiridin és etoximetilén-cianoecetsav-etilészter reagáltatásával állítottunk elő] Dowtherm A fűtőközegben 255 °C-ra hevítünk, így 2,3 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonitrilt kapunk. Az ilymódon nyert karbonitrilt tisztítás nélkül reagáltatjuk 80 °C-on etil-jodiddal és kálium-karbonáttal, dimetilformamid jelenlétében. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk. A szilárd fázisú maradékot etanol és kloroform keverékéből átkristályosítjuk, ilymódon 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 289—290 °C. 3. referenciapélda 7-klór-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása I 3,25 g l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8- -naftiridin-3-karbonsav és 30 ml foszforil-klorid keverékét visszafolyatás közben forraljuk 5 percig. A foszforil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
