179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
25 179927 26 l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A kapott terméket nátrium-hidroxiddal kezelve a 7. példában leírt módon hidrolizáljuk, így 12,3 g l-etil-6- -fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220— 224 °C. 30. példa Az 1. vegyidet előállítása 1,96 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3- karbonsav-etilészter, 2,24 g p-toluol-szulfonsav etilészter és 1,38 g kálium-hidrogén-karbonát 100 ml dimetilformamiddal készített elegyét keverés közben 110—120 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és átkrisályosítju k n-hexán és diklór-etán elegyéből. 1,5 g l-etil-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-l,8-naftirídin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A kapott terméket a 7. példában leírt módon nátrium-hidroxiddal kezeljük, így 1,01 g l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-1,8-naftiridin-3 - -karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220— 224 °C. 31. példa Az 1. vegyület hidrokloridjának előállítása 1,81 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g kálium-hidrogén-karbonát és 4,5 ml trietil-foszfát elegyét 150 °C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd vízzel hígítjuk, aminek hatására csapadék válik ki. A csapadékot 10 ml 20%-os sósavoldatban visszafolyatás közben forraljuk 3,5 óra hosszat, majd hozzáadunk 10 ml etanolt. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 30 ml forró vízben, az oldathoz 0,5 g növényi szenet adunk és szűrjük. A szűrlethez 13 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük, így 1,48 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. A következő 7. referencia egy olyan vegyületnek az előállítását mutatja be, amely ennek a találmánynak a körén kívül esik és amelynek az előállítását mindezideig még nem közöltük, ezzel most a jelen találmány tárgya szerinti új 1,8-naftiridin vegyületek farmakológiái aktivitását kívánjuk értékelni. 7. referencia A (B) képletű referenciavegyület előállítása 12 ml 37%-os formalin és 18 ml hangyasav oldatához 6,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk és az elegyet 120— 125 °C 4 óráig keverés közben hevítjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradék pH-ját 7%*os nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert evaporáljuk. A kristályos maradékot diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva 5 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 228—230 °C. A farmakológiai vizsgálatokat a következő új vegyületekkel végeztük el: 1. vegyület l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8- -naftiridin-3-karbonsav ; 1. ' vegyület l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8--naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát; 2. vegyület 6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-1 - vinil-1,8- -naftiridin-3-karbonsav; 3. vegyület 6-klór-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8--naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid; 4. vegyület 6-klór-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l-vinil-l,8--naftiridin-3-karbonsav. Összehasonlítási alapul a következő vegyületeket alkalmaztuk: A vegyület l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav [(A) általános képletű vegyület, R( = =R3=hidrogénatom, R2=etilcsoport] (a vegyületet leírja a 4 017 622 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); B vegyület 1 -et il-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav [(B) képletű vegyület] (a vegyületet a 7. referencia szerint nyertük); C vegyület 6- ki ór-1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav [(C) képletű vegyület] (a vegyületet leírja a 65 887/78 számú japán szabadalmi közzétételi irat); D vegyület 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7 -(1 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (a vegyületet leírja a 863 429 számú belga szabadalmi leírás) ; K vegyület 1-etil-l ,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (Nalidix-sav) (a vegyületet leírja a 3 149 104 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); L vegyület 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(l-piperazinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav (Pipemidsav) (a vegyületet leírja a 3 887 557 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); G vegyület a-(5-indaniloxikarbonii) benzilpenicillin nátriumsó (Carindacillin) (a vegyületet leíra a 3 557 090 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); H vegyület D-a-aminobenzilpenicillin (Ampicillin) (a vegyületet leírja a 2 985 648 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); J vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
