179926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gasztrin C-terminális tetrapeptid- szekvenciájának előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179926 népköztársaság LEÍRÁS Bejelentés napja: 1978. VI. 15. (BE—1321) Elsőbbsége: 1977. VI. 16. (WP C 07/C 199 526) Német Demokratikus Köztársaság Nemzetközi osztályozás: NSZOg C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. III. 31. C . Szabadalmi Tír. ' ^ X* 'j Feltalálók: Dr. Keilert Manfred okleveles vegyész, Dr. Krychowski Ulla okleveles vegyész, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Szabadalmas : VEB Berlin-Chemie, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás a gasztrin C-terminális tetrapeptid-szekvenciájának előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a gasztrin C-terminális tetrapeptid-szekvenciájának az előállítására. A gasztrinnak a találmány szerinti eljárással előállítható C-terminális tetrapeptid-szekvenciája a gyomor-diagnosztikában kerülhet felhasználásra. Az e tetrapeptidből előállítható pentagasztrin a gyomorsav-szekréció serkentésére alkalmazható; hatása és a szervezet általi elviselhetősége felülmúlja valamennyi eddig ismeretes szekréció-serkentő gyógyszert. E tulajdonságai alapján ez a vegyület alkalmazható a gyomor maximális savképző teljesítményének a vizsgálatára is. Az eddigi irodalomban már többféle eljárást javasoltak a gasztrin C-terminális tetrapeptidjének az előállítására. így az 1 042 482,1 042 483,1 042 484,1 042 485, 1 042 486, 1 042 487, 1 042 488 és 1 120 755 sz. nagy-. ' -britanniai szabadalmi leírásokban (amelyeknek megfelelő szabadalmakat más országokban is bejelentettek) eljárást ismertettek a pentagasztrin lépésenként, dipeptid-származékokon keresztül, a Merrifield-féle módszerrel történő szintézisére. Valamennyi idézett szabadalmi leírás szerint a kapcsolás az aktivált észterek módszere szerint történik. Amino-védőcsoportként minden esetben uretán-típusú védőcsoportokat alkalmaztak. A szintézis az idézett módszerek szerint minden esetben a pepiid C-terminális végén, fenil-alaninamiddal kezdődött. Az eddig alkalmazott kapcsolási módszerek azonban legtöbb esetben nem teszik lehetővé maximális hozamok elérését. Különösen a triptofán védőcsoportjaként eddig alkalmazott Boc-védőcsoport esetében tapasztalható mellékreakciók fellépése. A gasztrin C-terminális 2 végénél kezdődő szintézis-módszer esetében további nenézségek lépnek fel az Asp-Phe-amid hidrogénezése során. Itt ugyanis gyakran lépnek fel ciklizálási folyamatokkal járó mellékreakciók. E hátrányok következtében 5 szükségesnek bizonyult egy új elven alapuló szintézismódszer keresése. A találmány célkitűzése tehát az volt, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki a gasztrin C-terminális tetrapeptidjének szintézisére, amely mentes az eddig ismert eljárá- 10 sok említett hátrányaitól, amellett lehetőleg nagy hozamokat biztosít az egyes kapcsolási lépésekben és újfajta védőcsoportok alkalmazásával is lényegileg kiküszöbölje a mellékreakciók fellépését. A találmány feladata tehát az volt, hogy olyan új el- 15 járást alakítsunk ki a gasztrin C-terminális tetrapeptidjének előállítására, amelyben korszerű kapcsolási módszereknek az egyes szintézis-lépésekben való alkalmazása útján lehetőleg nagy hozamok legyenek elérhetők. Az új szintézis-stratégia lehetővé teszi a mellékreakcióknak, 20 amelyek különösen az Asp-Phe-amid hidrogénezése során lépnek fel, a messzemenő kiküszöbölését, minthogy a találmány szerinti eljárásban az aszparaginsav csupán egy szintézis-lépésben van terhelésnek kitéve és peptidszekvenciák hidrogénezésére a találmány szerinti eljá- 25 rásban nincs szükség. Az Nps-védőcsoportnak a triptofán amino-funkciójának megvédésére történő alkalmazása révén, különösen az alkalmazott enyhe lehasítási reakciókörülmények következtében, elkerülhetők az oldalláncban fellépő mellékreakciók. 30 A Met és Asp aminosavakat az új szintézis-stratégia 179926
