179840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklikus indol-származékok előállítására
3 179840 4 vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A funkciós csoportoknak fenti átalakítása ismert módon történik. A __ helyében egyeskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket azokból a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol a _ jelentése kettőskötés; az átalakítást oly módon végezzük, hogy e vegyületeket palladium/aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A cisz-transz alakokat ismert módon különíthetjük el; e műveleteket végezhetjük oxalátsóvá való átalakítással, majd e vegyületek frakcionált kristályosításával és lúgos kezelésével. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá nem mutatnak hánytató hatást; alacsony a toxicitásuk; orálisan vagy parenterálisan adhatók, ismert, megfelelő hordozóanyagokkal együtt elkészítve. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata : 1. Spontán magas vérnyomással rendelkező patkányok (MHS) 4 hím, spontán hipertenzív patkányt (MHS-törzs) alkalmazunk a vizsgálatokhoz; az állatok 250—300 g súlyúak; minden egyes vizsgálati csoport 4 állatból áll. Az állatokat négy, egymást követő napon kezeljük; a vizsgálati anyagot gyomorszondán keresztül 5%-os gumiarabikumban szuszpendálva (0,2 ml/100 g testsúly) adjuk. A vérnyomást (BP) és szívfrekvenciát (HR) a farokfan mérjük vérnyomásregisztráló berendezéssel (W+W). A vérnyomást és a szívfrekvenciát az első és negyedik napon a kezelést megelőző 1 órával, majd a vizsgá t készítmény beadását követő 1 és 5 óra után 5 ellenőrizzük. A vizsgálati eredményeket az 1. és 2. táblázat mi tatja. 2. Spontán magas vérnyomással rendelkező patkányok (Okamoto) 10 A \ érnyomásmérést a bal nyaki artériába beültetett katéteren keresztül mérjük; a vizsgált állatok súlya 300 g. Az artériás kanül behelyezését pentobarbitál-nátriumsóval való érzéstelenítés közben (50 mg/kg i. p.) 15 végezzük. Az állatok hasi felületét leborotválva, a nyakrésznél 1 cm-es bemetszést végzünk és a légcső felett levő szöveteket átvágva férünk hozzá a nyaki artériához. A polietilén katéterhez PE—50 méretű csövet alkalmazunk; ezt előzőleg sótartalmú, 250 NE/ml koncentráció- 20 jú heoarinnal töltjük meg. A kanül csúcsát legalább 2 cm mélyen, szívirányban, az artériába betoljuk. Ezt követően a kanült szorosan lekötjük és a bőr alatt továbbítva a nyak hátsó részén egy kis bevágáson keresztül hozzuk ki. Az operációt követő időszakban és 25 minden egyes vizsgálat kezdete előtt a kanült naponta sótartalmú 250 NE/ml koncentrációjú heparin-oldattal öblítjük át. A vizsgálatokat a sebészi beavatkozást követő 2. napon végezzük. A vizsgált gyógyszereket gyomorszondán keresztül juttatjuk be. Az eredményeket a 30 3. és 4. táblázat foglalja össze. Toxicitás értékelése Hím egereket különböző dózisokkal orálisan keze- 35 lünk, hogy a toxicitás értékéről tájékozódjunk. A beadást követően az állatokat 7 nap után vizsgáljuk meg. A kapott eredményeket az 5. táblázat foglalja magában. 1. táblázat MHS patkányok vérnyomásának változása: (Az eredmények a 4 állatnál mért átlagértéket tüntetik fel.) Vegyület Dózis, mg/kg per os 1. nap 4. nap vérnyomás változása, Hgmm 1 órával a dózis beadása után 5 órával a dózis beadása után 1 órával a dózis beadása után 5 órával a dózis beadása után 355/1165 0,5-13-17-17-3 (8. példa) 1-15-19-30-42 2-25-53-33-45 355/1166 5-8-20-22-26 (9. példa) hidralizin 1 0-10 +7 +2 3-43-29-15 +5 a-metil- 1 30-27-4-2 0 —DOPAj 100-6-22-19-31 355/1225 1-28-17-34-21 (13. példa) 5-67-42-34-21 355/1226 1-32-27-21-42 (14. példa) 3-47-57-40-42 355/1129 1-26-19-21-12 (2. példa) 5-26-20-36-45 2
