179836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására
11 179836 12-2,3-dehidro-5-(3-metoxi-feniI)-morfánium-perklorátot (a 6. példából) adunk. A só hozzáadása után a reakciókeveréket 24 °C-on 2 órán át keverjük, majd 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,79 g olajos terméket kapunk. Az olajat dietil-éteres hidrogén-bromid-oldattal reagáltatva hidrobromidsóvá alakítjuk át. A kapott sót 100 ml diizopropil-éterből és 250 ml izopropanolból átkristályosítva 3,18 g 2,3,7-trimetil-5- -(3-metoxi-fenil)-morfánium-bromidot kapunk; olvadáspont 191—194 °C. Elemi analízis C18H28BrNO-ra: C H N elméleti: 61,02 7,97 3,95 talált: 61,01 7,79 4,20 10. példa 2,3,7-Trimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfán 2 g 2,3,7-trimetil-5-(3-metoxi-fenil)-morfánt hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatunk a 4. példában leírt módon és így 1,43 g szilárd halmazállapotú, címben megnevezett vegyületet kapunk. E vegyületet 50 ml etil-acetátból és 15 ml etanolból át kristályosítva 1,17 g 2,3,7-trimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfánt kapunk; olvadáspont 193 °C (bomlás). Elemi analízis Cj7H25NO-ra: C H N elméleti: 78,72 9,71 5,40 talált: 78,61 9,54 5,20 11. példa 2,3-Dimetil-5-(3-metoxi-fenil)-morfán 8 g 2-metil-2,3-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-morfánium-perklorátot 75 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-lítiumoldattal reagáltatunk a 9. példában leírt általános módszerrel és így 6,33 g 2,3-dimetil-5-(3-metoxi-feniI)-morfánt kapunk; forráspont 140—143 °C/0,2 bar. A kapott vegyületet hidrobromidsóvá alakítjuk át dietil-éterben oldott feles mennyiségű hidrogén-bromiddal reagáltatva. A kivált sót összegyűjtjük és 25 ml diizopropil-éterből és 100 ml izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. 2,79 g 192,5—194 °C olvadáspontú 2,3- -dimetil-5-(3-metoxi-fenil)-morfánium-bromidot kapunk; olvadáspont 192,5—194 °C. Elemi analízis C|7H24BrNO-ra: C H N elméleti: 60,00 7,77 4,12 talált: 59,87 7,50 4,11 12. példa 2,3-Dimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfán 2 g 2,3-dimetil-5-(3-metoxi-fenil)-morfánium-bromidot 25 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal és 25 ml ecetsavval reagáltatunk a 4. példa eljárása szerint. Sóképzéssel és átkristályosítással tisztítva 900 mg 2,3--dimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfánium-bromidot kapunk: olvadáspont 237—239 "C. Ele ni analízis C16H14BrNO-ra: C H~ N elméleti: 58,90 7,41 4,29 talált 58,69 7,21 4,49 13. példa Az alábbi komponenseket egymással elegyítjük és tablettákká sajtoljuk. A tablettákat fájdalomcsillapítás céljából orálisan alkalmazzuk. 2,3,7-Trimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfánium-klorid 1000 mg Dextróz 3500 mg Keményítőpor 500 mg 500Ö mg A fenti keverékből 25 tablettát állítunk elő, melyek egyenként 40 mg hatóanyagot tartalmaznak. E tablettákból a fájdalomcsillapító kezelésre szoruló betegnek napi 1—4 tablettát adunk be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás VI általános képletű 5-fenil-morfán-származékok — ahol R1 hidroxilcsoportot vagy (Cj—C3)-alkoxicsoportot ; R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy (C,—C4)-alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot; és R4 jelentése (C,—C4)-alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képierű vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatomot jelent és R', R2 és R4' a fenti, a) egy IV általános képletű 3,4-dehidro-5-feniI-morfán-származékot — ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti és R2 hidrogénatomtól eltérő — hidrogénezünk, vagy b) egy III általános képletű 2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsót — ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti és R2 hidrogénatomtól eltérő — redukálunk, előnyösen nátriumbórhidriddel, vagy c) olyan VI általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és R1, R2 és R4' a fenti, egy III általános képletű 2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsót — ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti — (Cj—C4)-alkilcsoportot tartalmazó alkilezőszerrel alkilezünk, és kívánt esetben olyan VI általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidroxilcsoport és R2, R3 és R4' a fenti, egy keletkezett VI általános képletű vegyületet, ahol R1 (C, —C3)-alkoxicsopori, hidrogénbromiddal és jégecettel vagy brómtribromiddal, majd ezt követő lúgosítással hidrolizálunk, és a kapott VI általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alakjában izoláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
