179836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására
7 179836 8 I. táblázat 1. oszlop 2. oszlop 3. oszlop Patkány Egér vonaglási próba Alkalmazott vegyület farokelránt ás í próba Szubkután injekció, mg/kg EDi sec Szubkután, mg/kg EDso Orális, mg/kg ed50 2-metil-5-(3-metoxi-fenilj-morfán 10,0 9,6 27,5 2-metil-5-(3-hidroxi-fenilj-morfán 1,0 1,3 29,0 2,7-dimetil-5-(3-metoxi-fenilj-morfán 10,0 3,5 28,5 2,7-dimetil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfán 0,5 0,72 28,5 2,3-dimetil-5-(3-metoxi-fenilj-morfán 15,0 13,0 17,0 2,3-dimetil-5-(3-hidroxi-fenilj-morfán 2,0 2,0 23,0 2,3,7-trimetil-5-(3--metoxi-fenilj-morfán 20,0 7,8 22,0 2,3,7-trimetiI-5-(3--hidroxi-fenil)-morfán 0,5 0,66 14,0 A találmány szerinti fenil-morfán-származékok embernél fájdalomcsillapításra használhatók, orálisan vagy parenterálisan alkalmazva. A vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazzuk gyógyszerészeti leg elfogadható savaddíciós sók alakjában. A fájdalomcsillapítás kifejtéséhez szükséges dózis némileg változik az alkalmazás módjától, az enyhítendő fájdalom súlyosságától és az alkalmazni kívánt vegyülettől függően. A jellemző orális dózis 0,5 -25 mg/kg. A vegyületek parenterálisan is alkalmazhatók intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton. A jellemző parenterális dózis 0,1—20 mg/kg. Erős fájdalom esetében a fenil-morfán intramuszkuláris vagy intravénás úton adagolható, míg fenntartó terápia kényelmesen orális adagolással valósítható meg. A találmány körébe tartozik azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítása is, melyek a találmány szerint előállított fenil-morfán-származékok hatásos fájdalomcsillapító mennyiségét tartalmazzák alkalmas hígítóval, kötőanyaggal, hordozóval és hasonlókkal együtt. A gyógyászati készítmények általában 5 — 50 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Szokásosan használt hígító és hordozó például a laktóz, szacharóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, magnézium-oxid, kalcium-szulfát, arabmézga, zselatin, nátrium-alginát, nátrium-benzoát, sztearinsavés gyógyszerek készítéséhez szokásosan használt más segédanyagok. A találmány szerinti fenil-morfán-származékok orális alkalmazáshoz tablettákká, kapszulákká, szögletes pasztillákká és hasonlókká dolgozhatók fel. A vegyületek vizes sóoldat vagy dextrózoldat formájában befecskendezésre alkalmas folyadékokként parenterálisan is használhatók intravénás vagy intramuszkuláris úton. A fenil-morfánok azonban alkalmas oldószerben, mint vízben vagy etanolban oldva ampullákba is tölthetők és liofilizálva száraz por alakjában állnak rendelkezésre, melyet használat előtt megfelelő mennyiségű vízben, sóoldatban vagy hasonlóban oldunk fel. Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények további fájdalomcsillapító szereket, mint propoxifén-hidrokloridot vagy hasonlót is tartalmazhatnak. A következő részletes példák a találmány különböző, sajátos vonatkozásainak megvilágítására szolgálnak. 1. példa l-Mretil-4-allil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6--tetrahidropiridin 74 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk 24,36 g l-metil-4-(3-metoxi-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridiri 300 ml tetrahidrofuránnal készült hideg (0 °C) oldatához. A reakciókeveréket 10 percig 0 °C-on keverjük, majd cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben 250 ml hideg (—50 °C) dietil-éteres allil-bromid-oldathoz adjuk. A reakciókeveréket 0 °C-ra melegítjük, majd 500 ml vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves rétege* elválasztjuk, további 2 liter dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 33 g olajos nyersterméket kapunk. Az olajat kétszer desztillálva 17,91 g l-metil-4-allil-4- -(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk; forráspont 120—123 °C/0,2 bar. Elemi analízis c,6h2 ,NO-ra C H N elméleti: 78,97 8,70 5,76 talált: 78,72 8,55 5,48 2. példa 2-Metil-3,4-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-morfán 1,0 g l-metil-4-alIil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridint 2,5 ml 85,8%-os vizes foszforsavoldatban és 2,5 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 66 órán át 24 "C-on nitrogénatmoszféra alatt keverjük. Utána a reakciókeveréket 150 ml jeges vízzel hígítjuk és 50°o-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatból a terméket dietil-éterrel vonjuk ki. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 950 mg 2-metil-3,4-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-morfánt kapunk. Tömegspektrum: elméleti 243, talált 243. 3. példa 2-Metil-5-(3-metoxi-fenil)-morfán 4,0 g 2-metil-3,4-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-morfánt 1,5 g 5 %-os Pd/C katalizátort tartalmazó 150 ml etanolban oldunk és az oldatot 18 órán át 24 °C-on 4 bar hidrogéngáz nyomás alatt keverjük. Utána a reakciókeveréket leszűrjük és a szűrletből az oldószert lepárolva 3,72 g 2-metil-5-(3-metoxi-fenil)-morfánt kapunk. A terméket 60 ml izopropanolban oldjuk és az oldatot HBr-gázzal telítjük. A kapott 3,22 g fehér csapadékot 20 ml diizopropil-éterből és 40 ml izopropanolból át-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
