179836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 179836 4 Bejelentés napja: 1980. III. 10. Elsőbbsége: 1979. III. 12. (19,527) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IV. 28. Megjelent: 1984. III. 31. (561/80) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 221/04 rg^á^Találmánw^s. ^ Szabadalmi Tár. ' , J/lAJDONA Feltaláló: Zimmerman Dennis Michael, kutató vegyész, Mooresville, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új fenil-morfánszármazékok előállítására. Egyes új fenil-morfán-származékok fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületek, l,2,5,6-Tetrahidro-4- -fenil-piridinekből való előállításukat már leírták. Fájdalomcsillapító szerek széles körben használatosak a központi idegrendszer zavaraiból eredő enyhébb fájdalom, és betegségek, mint például rák okozta súlyosabb fájdalom kezelésére. Erős fájdalmak enyhítésére szokásosan használt szerek közül sok anyag rendkívül veszélyes hatásosságuk és hozzászokásra hajlamosító tulajdonságuk következtében. Ilyen fájdalomcsillapítók közé tartozik a súlyos fizikai függőséget kialakító morfin. E hátrány ellenére is a morfint kiterjedten használják, egyszerűen azért, mert nincs nála alkalmasabb szer. Mégis sok kutatást szentelnek olyan vegyületek találására, melyek a morfinhoz hasonlóan enyhítik a súlyos fájdalmat, de csak kis mértékben, vagy egyáltalán nem vezetnek fizikai függőség kialakulásához. Az újabb felfedezések közé tartozik az általánosan „fenil-morfánoknak” nevezett vegyületcsoport. May és Murphy szerint a racém 5-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-morfán a morfinnal közel azonos fájdalomcsillapító hatással rendelkezik [J. Org. Chem. 20,1197 (1955)]. Később May és Takeda leírta, hogy az 5-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-morfán (—)izomerje morfinhoz hasonló hatásosságú, de fizikai függőséget nem okozó fájdalomcsillapító szer [J. Med. Chem. 13, 805 (1970)]. E rendkívül hatásos vegyületcsoport kezdeti szintézisénél az egyik legfőbb problémát az alacsony kiterme-2 lés és a közbenső termékek nehéz kezelhetősége jelentette. Újabban Rogers és May az (—)-5-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-pnorfán tökéletesített szintézisét írta le, de a termék kitermelése csak 1% volt [J. Med. Chem. 17. 1328 (1974)]. Ong és munkatársai számos új 5-(3-hidroxi-fenil)-2-(szubsztituált)-morfánt állítottak elő és értékeltek [J. Med. Chem. 17,133 (1974)]. Mégis ezek egyike sem volt olyan hatásos, mint az 5-(3-hidroxi-fenil)-2- -metil-morfán. A mai napig nem állítottak elő olyan fenil-morfánszármazékot, amely különböző szubsztituenseit a morfán 2-helyzetétől eltérő pozícióban tartalmazná. Találmányunk célja olyan 5-fenil-morfán-származékok előállítása, amelyek alkilszubsztituenst tartalmaznak a 3- és a 7-helyzetben. A találmány másik célkitűzése, hogy új és ismert fenil-morfánok szintézisére tökéletesített eljárást adjon meg. A találmány szerint eljárásról gondoskodunk a VI általános képletű 5-feniI-morfán-vegyületek — ahol R1 hidroxil- vagy (Cj—C3) alkoxicsoportot; R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy IC,—C4)alkilcsoportot jelent ; azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot; R4' (Cj—C4) alkilcsoportot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. a) Azokat az 5-fenil-morfán vegyületeket, ahol R3 hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű 3,4-dehidro-5-fenil-morfán vegyületet — ahol 5 10 15 20 25 30 179836
