179814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polysacharid-gumi tartalmú gyógyászati készítmények
3 179814 4 bonthatja a poliszacharid-gumi polimerláncát, hogy nem fog viszkózus gélt képezni. Felfedeztük, hogy a zselatin hidrolizátumok gátolják vágy késleltetik a poliszacharid-gumik kolloid oldatainak géllé alakulását, és ez az inhibíció megszüntethető miután a poliszacharid-gumi bejutptt a gyomor- és bélrendszerbe. A találmány szerinti eljárás száraz por alakú, ivó- • vízzel összekeverve orálisan, kanalas orvosság formájában beadható poliszacharid-gumi tartalmú gyógyászati készítményt állíthatunk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a poíiszacharid-gumit zselatin hidrolizátummal keverjük össze a zselatin hidrolizátumot a poliszacharid-gumi gélesedését gátoló mennyiségben, előnyösen a poliszacharid-gumira számítva 0,5 : 1—6 : 1 súlyarányban alkalmazva, és kívánt esetben a keverékhez lúgosító hatósú puffert is adunk. A „poliszacharid-gumi” kifejezés alatt olyan hosszúláncú polimerekből álló anyagokat értünk, melyek lánca egyféle vagy többféle hexózból, például galaktózból vagy mannózból épül fel, és ezeknek a hexózoknak igen rövid oldalláncai vannak; az oldalláncok általában, de nem feltétlenül, egyetlen hexózgyökből állnak. Ezeket a poliszacharid-gumikat megszárítva vagy oldatukból kicsapva könnyen újra oldatba lehet vinni, és stabil, igen viszkózus oldatokat lehet belőlük előállítani. A „poliszacharid-gumi” fogalomba beletartoznak a galaktomannánok is, melyek oldalláncként D-galaktóz gyököket tartalmazó lineáris D-mannóz polimerek. A galaktomannánok közé tartozik például a guar gumi is, melynek láncában minden második D-mannóz egység van szubsztituálva egy-egy D-galaktóz gyökkel, és a szentjánoskenyérből nyerhető gumi is, melynek láncában átlagosan minden negyedik D-mannóz egység van szubsztituálva egy-egy D-galaktóz gyökkel. A gyógyászatban azok a poliszacharid-gumik használhatók fel, melyek viszkózus géleket tudnak képezni. Az, hogy egy poliszacharid-gumiból lehet-e viszkózus gélt képezni, könnyen megállapítható úgy, hogy a gumiból 1 súly%-os vizes oldatot készítünk és ezt 25 ~C hőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk. Ha ez alatt az idő alatt az oldat viszkozitása 2—6xl03 mPa s-ra nő, akkor a poliszacharid-gumi a gyógyászatban alkalmazható. A kereskedelmi forgalomban számos poliszacharidgumi elérhető, elsősorban a galaktomannánok, a guar gumi és a szentjánoskenyérből nyerhető gumi. Ezek egy része azonban nem alkalmazható gyógyászati célra, mert vegyszeres vagy hőkezelésnek vetették alá őket és emiatt nem képeznek viszkózus gélt. A találmány szerint gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyászatban alkalmazható galaktomannánok, elsősorban a guar gumi és a szentjánoskenyérből nyerhető gumi alkalmazása a legelőnyösebb. A zselatin hidrolizátum „gélesedést gátló” mennyisége alatt azt a mennyiséget értjük, mely hosszabb ideig, előnyösen legalább 15 percig, még előnyösebben 30 percig vagy tovább képes meggátolni a poliszacharid-gumi tartalmú oldat gélesedését. Ahhoz, hogy a vízben oldott készítményt meg lehessen inni, szükséges, hogy viszkozitása ne legyen 1,5 x 103 mPa s-nél nagyobb; előnyösen 1 x 103 mPa s-nél kisebb viszkozitású legyen. Az oldat viszkózusságát elsősorban a poliszacharid-gumi okozza, lánchosszúságától függően azonban zselatin hidrolizátum is befolyásolhatja a viszkozitást. Ennek megfelelően a zselatin hidrolizátum lánchosszúságának felső határát úgy kell meghatározni, hogy iható oldatot kapjunk. Ha a zselatin hidrolizátum túlságosan rövid láncú, akkor kevésbé hatékony, és nagy mennyiséget kell belőle alkalmazni. E két ellentétes követelmény figyelembevételével a zselatin hidrolizátum lánchosszúságát úgy kell megválasztani, hogy viszonylag kis mennyiség alkalmazásával iható oldatot kapjunk. Feltételezzük, hogy a gélesedés gátlása akkor megy végbe, amikor a poliszacharid-gumi először hidratálódik. A poliszacharid-gumi részecskék felszíne gyorsan hidratálódik és hidrogénkötés vagy elekrosztatikus erők révén asszociálódnak a már feloldódott inhibitorral. így meggátoljuk a poliszacharid molekulák közötti hidrogénkötések képződését, mely a gélesedést okozná. Az így kapott szuszpenzió megfelelő mennyiségű inhibitor jelenlétében hosszabb ideig is folyékony marad. A gyomorban az inhibíció megszűnhet a pH változás hatására, a gyomortartalommal való összekeveredés miatt bekövetkező hígulás következtében és az inhibitornak az emésztő enzimek által való lebontása révén. További bomlás megy végbe a bélrendszerben a pankreász enzimek hatására. Előnyös, ha az inhibíció a pH változás hatására szűnik meg; legelőnyösebb, ha a három hatás együttesen okozza a megszűnését. Az inhibíció hígítás hatására történő megszűnése bizonyos mértékig minden inhibitorra jellemző. Előnyös a proteináz enzimekkel lebontható inhibitorok alkalmazása, mert ezek az emészthető enzimek hatására is bomlanak. Annak érdekében, hogy az inhibíció pH változás hatására megszűnjön, lényeges, hogy az inhibitor töltése pH-függő legyen; magas pH-n negatív töltésű legyen, míg a gyomorban uralkodó savas körülmények között semleges vagy előnyösen pozitív töltésű. A leírt oldhatósági és molekulasúly követelményeknek megfelelő, kellő mértékben pH-függő inhibitorok a zselatin hidrolizátumok. Előnyös az olyan marha és sertés zselatin hidrolizátumok alkalmazása, melyek kromatográfiásan meghatározott átlagmólsúlya kisebb mint 5 x 104, és viszkozitásuk kicsi, és melyek átlagmólsúlya nagyobb mint 1 x 104, és kis mennyiségben is hatékonyak. Különösen előnyös az olyan marha és sertés zselatin hidrolizátumok alkalmazása, melyek kromatográfiásan meghatározott átlagmólsúlya körülbelül 3 x xlO4. A zselatin hidrolizátumnak a poliszacharid-gumihoz viszonyított aránya a gyógyszerkészítményben célszerűen 0,5 : 1—6 : 1 súlyrész, előnyösen 0,5 : 1—3 : 1 súlyrész, legelőnyösebben 0,5 : 1—1,5 : 1 súlyrész. A zselatin hidrolizátum lúgos vagy enyhén savas közegben jobban kifejti hatását, ezért a gyógyszerkészítménybe olyan lúgosító hatású puffert is tehetünk, mely a feloldott készítmény pH-ját megfelelő értékre szabályozza. A „lúgosító hatású puffer” kifejezés alatt egy olyan gyógyászatilag elfogadható vízoldható vegyületet értünk, mely a feloldott poliszacharid-gumi tartalmú készítmény pH-ját 5—10,5 értékek közé állítja be. Ennek megfelelően a lúgosító hatású puffer „hatékony mennyisége” alatt azt a mennyiséget értjük, amely elégséges ahhoz, hogy az oldott készítmény pH-ját a kívánt szintre állítsa be. Lúgosító hatású pufferként használhatunk például nátrium-glicinátot, kalcium-hidroxidot vagy tri-nátrium-ortofoszfát-dodekahidrátot. Előnyös a nátrium-glicinát és a kalcium-hidroxid alkalmazása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
