179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
21 179804 22 4. Ha a fenti 1. bekezdésben az acetonitrilt szulfolánnal helyettesítjük, akkor a kitermelés 89,6%. 5. Ha a fenti 1. bekezdésben az acetonitrilt nitrometánnal helyettesítjük, akkor a kitermelés 84,3%. 37. példa 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,16 g5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 27 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 9,75 g tömény kénsavat adagolunk jeges hűtés közben, és így oldatot képezünk. Az oldatot 30°-on 1 órán át reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket 5°-ra lehűtjük, és jeges hűtés közben fokozatosan 60 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-értékét 28 súly%-os vizes ammónia-oldat hozzáadásával 3,7-re beállítjuk, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2x15 ml vízzel és 3 x 10 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,93 g (89,3% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-t lometil]-A3-cefém-4- -karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 38. példa 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,60 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 6,8 ml acetonitrilben szuszpendálünk, a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben fokozatosan 3,50 g tömény kénsavat adagolunk, és így oldatot képezünk. Az oldatot 30°-on 75 percig reagáltatjuk, majd 1,7 ml 12 n sósavat és 2 ml vizet csepegtetünk hozzá, miközben a fenti hőmérsékletet tartjuk. Az így kapott keveréket 15°-ra lehűtjük, és 10—15°-on 2,5 órán át állni hagyjuk, így kristályok válnak ki. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 5 ml acetonitrillel és 2 x 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,51 g (83,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 39. példa 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,58 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 10 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 6,6 g ón(IV)-bromidot adunk, é így oldatot képezünk. Az oldatot 50°-on 2 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 10 ml vízzel hígítjuk, és a pH-értékét jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 3,8-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és 28 súly%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 10 ml 50 súly%-os vizes metanol-oldatban feloldjuk. A csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd az oldat pH-értékét 6 n sósavval 3,8-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 5 ml vízzel és 2x5 ml acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 1,28 g (78,2% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,60 g 5-merkapto 1 -metií-lH-tetrazolt 10 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 8,9 g pirofoszforsavat adunk, majd az így kapott keveréket 45—50°-on 10 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 10 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-értékét 28 súly%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 3,8-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2x5 ml vízzel, majd 2x5 ml acetonnal mossuk, és szárítjuk. 1,17 g (70,9% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 40. példa 41. példa 1,35 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,60 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 7,0 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 0,93 ml 100%-os „magié acid”-ot (fluorkénsav-antimonpentafluorid, mólarány 1 : 1) adunk, majd a reakciókeveréket 30°-on 3 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 35 ml jeges vízbe öntjük, az oldat pH-értékét tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 3,7-re beállítjuk, és az oldatot jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml vízzel, majd 10 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,34 g (82,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- tetra/olil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 42. példa Lényegileg a 29—41. példákban leírt reakciókörülmények mellett 65—90%-os kitermeléssel állítjuk elő az alábbi vegyületeket, 7-amino-cefalosporánsavat, egy megfelelő III általános képletű tiolvegyületet, egy savat, így kénsavat, pirofoszforsavat, perklórsavat, klórkénsavat, pirokénsavat, fluor kénsavat, „magié acid”-ot, FSOjH—AsF5-ot, CF3SO3H—SbFj-ot, H2S(X,—S03-ot metánszulfonsavat, trifluormetánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, cinkkloridot, cinkbromidot, ón(IV)-kloridot, vagy ón(IV)-bromidot és egy oldószert, így acetonitrilt vagy ecetsavat alkalmazva: 7-amino-3-[2-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-szulfometil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazolil)-tiometil]-A3--cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(5-metiI-l,3-tiazolil)-tiomeiil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3-oxazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(l -metil-1,3,4-triazolil)-tíometil]-A3- -cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(l,3-tiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4--karbonsav, 7-amino-3-[2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3--cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-(5-fenil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3--cefém-4-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
