179798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilecetsav-vegyületek előállítására
9 179798 10 503 mg etil-a-oximino-(2-amino-tiazol-4-il)-glicin-hidrokloridot feloldunk 10 ml 50%-os hangyasav és 5 ml etanol elegyében, majd jeges hűtés közben 300 mg cinkport adunk az oldathoz, ezt követően pedig 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 30 C° alatti hőmérsékleten betöményítjük és 1 n nátriumhidroxíd-oldattal a pH-ját 7,5-re állítjuk be, utána pedig etilacetáttal extraháljuk. Ily módon 130 mg (2- -aminö-fiazoI-4-il)-gIicin-etil-észtert kapunk. NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1,04 3H, t, —CH2CH3), 4,18 (2H, q, —CH2CH3): 5,35 (1H, s, =CH—COOC2Hj), 6,90 (1H, s, 5—H). Tömeg: m/e 201,0549 (elméleti: 201,0571). 13. példa 14. példa 26,6 g etil-a-acetamido-ß-oxo-y-bröm-butirät 50 ml etanol és 20 ml éter elegyével készített oldatához hozzáadunk 9,14 g tiokarbamidot és 15 ml piridint. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük és utána 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük és 50 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az elegyet ezután 3 n sósavval extraháljuk. Az így elkülönített vizes réteget 1 n nátriumhidroxid-oldattal 10-es pH-ra lúgosítjuk, utána pedig etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz kis mennyiségű kloroformot adunk a kristályosodás megindításához. Ily módon 7,0 g etil-a-acetamido-(2-amino-tiazol-4-il)-acetátot kapunk, amely 161,1 C°-on olvad. Analízis C9H1303N5S képletre Számított: C 44,43%; H 5,39%; N 17,27%. Talált: C 44,46%; H 5,24%; N 16,99%. 15. példa 34,6 g etil-a-acetamido-Ö-oxo-y-bróm-butirát 50 ml etanol és 20 ml éter elegyével készített oldatához hozzáadunk 18,9 g N-acetil-tiokarbamidot és 15 ml piridint. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etilacetáttal extraháljuk és a kivonatot előbb 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kivonatból kapott olajos anyagot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk. Ily módon etil-a-acetamido-(2-acetamido-tiazol-4-il)-acetátot kapunk, 4,46 g mennyiségben. Op. 148,9—150 C°. Analízis CnH,504N3S. 7.4 H20 képletre Számított: C 45,59%; H 5,39%; N 14,50%. Talált: € 45,75%; H5,40%; N 14,21%. 16. példa 2,51 g N-(ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonil)-tiokarbamid és 2,66 g etil-a-acetamido-ß-oxo-y-brom-butirät 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,8 g N,N-dimetil-anilint. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána pedig csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 3 n sósavval mossuk, majd szárítjuk. A kloroform eltávolítása után kapott anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-acetamido-[2- -( ß, ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetätot kapunk 1,43 g mennyiségben. Analízis C|2H14OjN3SC1 . 7 2 H20 képletre Számított: C 33,70%; H 3,54%; N 9,82%. Talált: C 33,69%; H3,64%; N 10,06%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,15 (3H, t, - CH2CH3), 4,09 (2H, q, —CH2CH3), 1,88 (3H, s, -COCH3), 4,96 (2H, s, C13CCH2—), 5,42 (1H, d, = CHCOOC2H5). 17. példa 100 mg etiI-a-acetamido-[2-(ß,3,ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetát 5 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml 1 n nátriumhidroxidoldatot és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal mossuk, a vizes réteget 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk, és utána etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük, ily módon 65 mg N-acetil-[2-(ß,ß,ß-triklór-etoxi-karboniI-amino)-tiazol-4-il]-glicint kapunk. Op. 158,0 C°. Analízis Ci0H10O5N3SCÍ3. xl2 H20 képletre Számított: C 30,05%; H 2,77%; N 10,51%. Talált: C 30,15%; H2,52%; N 10,23%. NMR (ppm, 100 MHz, d6D—MSO): 1,89 (3H, s, COCH2), 4,97 (2H, s, C13CCH2), 5,40 (1H, d, =CHCOOH), 7,10 (1H, s, 5—H). 18. példa 238 mg etil-a-oximino-p-oxo-y-bróm-butirát 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 251 mg N-(ßß,ß-triklör-etoxi)-tiokarbamidot és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 50 ml kloroformot adunk az elegyhez, utána a szerves oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, ily módon 164 mg etil-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetátot kapunk. Analízis C10H10N3O5SCl3 képletre Számított: C 30,74%; H2,58%; N 10,75%; Cl 27,23%. Talált: C 30,95%; H2,51%; N 10,75%; Cl 27,02%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,35 3H, t, CH3CH2—), 4,36 (2H, q, CH3CH2—), 4,87 (2H, s, C13CCH2—), 7,94 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 19. példa 2,0 g etil-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetát 50 ml 10%-os sósavas etanollal készített oldatát 0,5 g 5%-os, szénre felvitt, palládium felett rázás közben hidrogénezzük. A reakció megáll, ha az oldat 90 ml hidrogént elnyel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
